度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力、人源性IgG1单克隆抗体，能阻断程序性死亡配体-1（PD-L1）与程序性死亡蛋白-1（PD-1）及CD80的结合，从而使得T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞。小编整理了度伐利尤单抗在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-L1抗体—度伐利尤单抗。
系列研究概要
非小细胞肺癌
新辅助免疫治疗
1. AEGEAN研究：I药+化疗 vs 化疗，EFS达到主要终点，具体数据暂未公布
同步放化疗后巩固治疗
2. PACIFIC研究：改变不可切除的Ⅲ期治疗模式，5年OS率高达42.9%
一线治疗
3. POSEIDON研究：一线，III期，度伐利尤单抗±tremelimumab+化疗，TTD更长
4. MYSTIC研究：Ⅲ期，双免 VS 化疗，一线治疗、OS无差异
三线治疗
5. ATLANTIC研究：无论是否携带EGFR/ALK突变，免疫治疗显疗效
小细胞肺癌
一线治疗
6. CASPIAN研究：Ⅲ期，I药+化疗 VS 化疗，生存获益
临床上，大约1/3的NSCLC患者在确诊时的分期为Ⅲ期、局部晚期疾病。对体力状况良好，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，标准治疗方法是以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗（化放疗）。然而，接受化放疗的患者中位无进展生存期较短（大约为8个月），并且只有15%的患者达到5年生存期。多年来，对此类患者的治疗并未取得重大进展。[2015年免疫药物出现后，再次激发了肺癌专家们的希望，他们发现，放疗可以通过促进抗原的扩增和被识别以及诱导CD8+T细胞浸润等机理增加宿主抗肿瘤免疫反应。同时利用免疫长效低毒的药物特性，就此设计出同步放化疗完成后序贯PDL1单抗免疫巩固的新型治疗模式！掀起了全球针对III期不可手术肺癌的随机对照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首个评估免疫检查点抑制剂用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。]
研究设计
2021年ASCO大会进一步公布5年随访结果，并发表于《JCO》。结果显示：截至2021年1月11日（中位随访时间为34.2个月；范围为0.2-74.7个月），同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗 vs. 安慰剂，中位OS 47.5月 vs. 29.1月（HR=0.72，95%CI 0.59-0.89），5年OS率42.9% vs. 33.4%。中位PFS 16.9月 vs 5.6月 (HR=0.55，95%CI 0.45-0.68)，5年PFS率33.1% vs. 19.0%。PACIFIC5年随访数据的更新，证明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益处。[4-5]
机遇与挑战并存，希望与荣耀同在丨不可切除局部晚期/转移性NSCLC的起始治疗策略
POSEIDON研究：在III期POSEIDON研究中，与单独化疗相比，一线度伐利尤单抗+化疗显著改善了mNSCLC患者的PFS，OS改善具有积极趋势但未达到统计学显著性。与化疗相比，一线tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗显示PFS和OS出现统计学显著和有临床意义的改善。本研究描述了tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗和度伐利尤单抗+化疗与单独化疗相比的患者报告结局分析。EGFR/ALK野生型mNSCLC患者（n=1013）随机（1：1：1）分配至一线tremelimumab75mg+度伐利尤单抗1500mg+铂类化疗q3w治疗至多4个周期后，度伐利尤单抗 q4w治疗直至疾病进展，化疗后（第16周）再给予一剂tremelimumab；度伐利尤单抗+化疗q3w治疗至多4个周期后，度伐利尤单抗q4w治疗直至疾病进展；或化疗q3w治疗至多6个周期后。使用EORTC QLQ-C30/LC13将总体健康状况/QoL、功能和症状作为次要终点进行评估。使用Cox比例风险模型的分层对数秩检验评估至恶化时间(TTD)，通过Kaplan-Meier方法估计中位数，通过logistic回归评估改善率。
研究结果：截至2021年3月12日，分别有338、338和337例患者随机接受tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗和化疗。对于tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗和化疗组，C30和LC13的依从性分别为60%至88周、64周和24周。各治疗组的基线总体健康状况/QoL、功能和症状评分基本相似。HR表明，在几乎所有患者报告结局中，tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗和度伐利尤单抗+化疗的TTD均长于化疗，包括预先规定的关注症状/领域（度伐利尤单抗+化疗与化疗相比，食欲减退[C30]除外）。tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗和度伐利尤单抗+化疗组的患者报告结局（包括预先规定的症状/关注领域）改善率高于单独化疗组。
在化疗基础上加用度伐利尤单抗（+/-T）可改善mNSCLC患者的疗效，同时延缓健康相关QoL的恶化。与化疗组患者相比，tremelimumab+度伐利尤单抗+ 化疗组和度伐利尤单抗+化疗组患者的TTD更长，总体健康状况/QoL、功能和症状的改善率更高。（2022ELCC会议）
MYSTIC研究[6]是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究，旨在探索durvalumab单药(D，PD-L1抑制剂)或联合tremelimumab(T，CTLA-4抑制剂)与标准化疗(CT)在局部晚期或转移性且EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的有效性与安全性。三组患者按照1：1：1的比例分为D (20 mg/kg，q4w)；D (20 mg/kg，q4w) + T (1 mg/kg q4w，应用四周期)或CT组。预设的亚组分析包括年龄、性别、种族、病理类型、吸烟状态、PD-L1表达水平，事后分析包括PS评分状态。
研究结果：自2015年7月21日至2016年6月8日，共入组1891例符合条件患者，其中1118例患者随机分配至3个治疗组。在PD-L1≥25%人群中，组间临床特征分布均衡。
截止2018年10月，中位随访30.2个月，未看到两种免疫治疗模式分别和化疗相比能显著改善OS（16.3月 vs. 12.9月；11.9月 vs. 12.9月），但免疫治疗组2年生存率显著优于传统化疗（38.3%/35.4% vs. 22.7%）。
截止2017年1月，中位随访时间10.6月后，无论是次要终点对比度伐利尤单药和化疗（4.7月 vs. 5.4月）抑或主要终点双免疫联合对比化疗（3.9月 vs. 5.4月）均未见PFS显著改善。但两组免疫治疗模式1年PFS率均高于传统化疗（32.3%/25.8% vs. 14.3%）。
ORR在免疫单药、双免疫联合治疗、化疗组中分别为35.6%，34.4%及37.7%，化疗组中位缓解持续时间为4.4月，免疫组未达到。
OS、PFS
探索性分析
探索性分析部分中，有809例患者有可评估血浆TMB（bTMB），460例患者具有可评估组织TMB（tTMB）。其中针对高bTMB和PD-L1阳性表达未见明显相关性，与既往研究结果类似提示TMB可以作为独立于PD-L1表达预测生物标志物[7]。
在高bTMB（≥20mut/Mb）亚组中，度伐利尤单抗联合Tremelimumab较度伐利尤单抗和化疗显示出显著OS获益（21.9月 vs. 12.6月 vs. 10月），双药免疫联合2年OS率达到48.1%，而化疗组仅为19.4%，同样在PFS及ORR也观察到双药免疫联合较传统化疗的获益，但在低bTMB（＜20mut/Mb）亚组中，双药免疫联合治疗未见OS改善。以10mut/Mb作为tTMB界值，也观察到高tTMB亚组中双药免疫联合的OS改善，但需要注意的是在高bTMB或tTMB组中均存在较低bTMB/tTMB组更高吸烟人群和鳞癌比例，后者可能是潜在临床疗效预测因素。
CASPIAN研究[9]：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。
目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。
在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。
参考文献
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