Nature:终于知道癌细胞为啥那么“豪横”了,原来是它们更能“抢食”

2020-09-03 探索菌 生物探索

密歇根大学的一支研究团队指出,一种称为蛋氨酸的氨基酸对T细胞的活力和功能影响最大,由于肿瘤细胞比T细胞更擅长“夺取”这种营养物质,造成T细胞中蛋氨酸含量较低,进而改变了组蛋白的修饰模式。

如果说人体免疫系统是扞卫“外敌”入侵的“防线”,那么T细胞就是其中的“头号杀手”。然而令人疑惑的是,在对抗癌症的过程中,这支在人体血液中大量存在的“强力军队”往往无法发挥作用。

当地时间9月2日,《Nature》发布的一篇文章揭示了癌症免疫逃逸的新机制。密歇根大学的一支研究团队指出,一种称为蛋氨酸的氨基酸对T细胞的活力和功能影响最大,由于肿瘤细胞比T细胞更擅长“夺取”这种营养物质,造成T细胞中蛋氨酸含量较低,进而改变了组蛋白的修饰模式,并最终导致T细胞功能受损。

蛋氨酸,一般指甲硫氨酸,是构成人体的必需氨基酸之一,参与蛋白质合成。该物质不能在人体自我合成,所以必须由外部获得。

过往的免疫缺陷动物模型研究提示了肿瘤细胞可能对蛋氨酸“沉迷”,并提出通过剥夺蛋氨酸以“饿死“肿瘤细胞的治疗方法。但是,这项研究表明,这种方法可能是一把双刃剑。

在这项研究中,研究人员首先进行了T细胞凋亡研究,发现蛋氨酸的缺失导致了最显着的T细胞死亡和功能障碍。在进一步分析中,研究人员检测了肿瘤细胞是否会通过改变蛋氨酸水平来损害CD8 T细胞功能,结果表明肿瘤细胞在摄取蛋氨酸方面明显胜过T细胞,由此导致T细胞功能受损。

为了研究肿瘤细胞通过蛋氨酸剥夺影响CD8 T细胞的机制,研究人员用新鲜培养基、黑素瘤细胞上清液以及肿瘤细胞上清液加蛋氨酸培养的CD8 T细胞进行RNA测序,发现在用肿瘤细胞上清液培养的CD8 T细胞中,有一个碳代谢过程和蛋氨酸循环存在缺陷,补充蛋氨酸可恢复该过程。进一步分析表明,肿瘤细胞是通过限制蛋氨酸减少甲基供体SAM,进而损害CD8 T细胞中的组蛋白H3K79二甲基化(H3K79me2)以及信号转导和转录激活因子5(STAT5)信号。

肿瘤细胞改变CD8+T细胞蛋氨酸代谢,减少H3K79me2

蛋氨酸是通过溶质载体家族(SLC)被运输到细胞中,包括系统L型和A型转运体。研究人员使用这两种转运体的抑制剂分别培养了肿瘤细胞后,又培养了CD8 T细胞,发现系统L转运蛋白可能负责肿瘤对甲硫氨酸的消耗。

于是,研究人员比较了CD8 T细胞和肿瘤细胞中的SLC转录物,发现SLC7A5和SLC43A2(两种系统L转运体)在肿瘤细胞上相对高表达,而SLC43A2在CD8 T细胞中表达很小,仅SLC7A5在效应CD8 T细胞和一些肿瘤细胞中表达相似。如果敲除肿瘤细胞中的SLC43A2,肿瘤细胞的生长将得到抑制,说明药物靶向SLC43A2可能促进抗肿瘤免疫。进一步分析中,研究人员确定了SLC43A2在肿瘤中的高表达与癌症患者T细胞免疫反应的降低有关。

肿瘤SLC43A2与低T细胞免疫相关。

该报告的资深作者、密歇根大学Rogel癌症中心的邹伟平教授说:“仍然有许多机制细节尚未弄清,特别是蛋氨酸的详细代谢途径。我们还需要了解代谢途径可能与肿瘤细胞和T细胞有何不同。我们希望找到一个靶点,相对于肿瘤细胞特异,这样我们就不会伤害T细胞,而是会影响肿瘤。”

总之,这项研究表明,肿瘤浸润性T细胞的代谢、组蛋白模式和功能特征之间长期存在的串扰,肿瘤细胞通过SLC43A2竞争甲硫氨酸,从而在代谢和表观遗传上损害T细胞功能和肿瘤免疫。目前,研究人员正在与药物发现专家合作,以期确定一种靶向肿瘤细胞中蛋氨酸的小分子抑制剂。

原始出处:

Yingjie Bian, Wei Li, Weiping Zou,et al.Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation.Nature.Published: 02 September 2020



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  1. 2020-09-03 1381abdab4m

    肿瘤细胞通过SLC43A2竞争#甲硫氨酸#,从而在代谢和#表观遗传#上损害T细胞功能和#肿瘤免疫#,那么,针对甲硫氨酸进行治疗,会不会可以抑制肿瘤这一作用?

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