IL-13下调miR-375可能是哮喘和嗜酸性粒细胞性食管炎发病中起关键作用
2012-03-31 Beyond 生物谷
辛辛那提研究人员在过敏反应的发生机制上有了新的突破，他们已鉴定了调控一重要免疫激素——白细胞介素（IL-13）的遗传物质。 辛辛那提儿童医院医学中心的科学家说，这一发现为开发新的分子靶向治疗过敏性疾病提供了可能性。相关研究论文发表在3月28日的Mucosal Immunology杂志上，IL-13调节一个特定的microRNA--miR-375，miR-375反过来能调节IL-13引起的过敏
辛辛那提研究人员在过敏反应的发生机制上有了新的突破，他们已鉴定了调控一重要免疫激素——白细胞介素（IL-13）的遗传物质。
辛辛那提儿童医院医学中心的科学家说，这一发现为开发新的分子靶向治疗过敏性疾病提供了可能性。相关研究论文发表在3月28日的Mucosal Immunology杂志上，IL-13调节一个特定的microRNA--miR-375，miR-375反过来能调节IL-13引起的过敏变化，特别是在肺和食管上皮细胞中。
研究数据表明miR-375在哮喘和嗜酸性粒细胞性食管炎（EOE）中发挥作用。嗜酸细胞性食管炎是一种以食管壁嗜酸性粒细胞浸润为特征的炎症性疾病，常表现为吞咽困难、餐后恶心、呕吐、腹痛及腹泻，成人可出现体重下降，婴幼儿可出现成长障碍。近十年来，EoE的患病率呈现上升趋势，主要见于儿童发病，同时EoE的成人患者也明显增加。
辛辛那提儿童过敏、免疫学和嗜酸性粒细胞性疾病中心研究部主任Marc E. Rothenberg医师说：鉴定出哪一个microRNA调控了IL-13诱导炎症通路，对理解过敏性疾病及其治疗有重大意义。
IL-13诱导许多过敏性疾病（包括EOE）中上皮细胞的基因和蛋白表达的变化。值得注意的是IL-13刺激人食管鳞状细胞癌和支气管上皮细胞后，miR-375的表达会持续下调。培养的过表达miR-375的腺病毒载体导入上皮细胞培养后， IL-13相关的慢性炎症通路会改变。
microRNA是短的RNA片段，可以调节遗传信使（mRNAs）的降解或翻译成蛋白质。
在研究中，研究者用IL-13刺激人食管和支气管上皮细胞，检测了microRNA的表达情况。在IL-13的转基因小鼠模型和人来源的细胞中观察miR-375的下降情况。随后，研究人员评估EoE患者和健康人的miR-375水平，EoE患者IL-13的生产是过剩的。
有趣的是，研究人员发现miR-375表达的下降与疾病活力、过敏性炎症的程度有关。miR-375表达正常化与疾病的缓解显著相关。这表明了miR-375可作为某些过敏性疾病的疾病活力的标志物。
美国国立卫生研究院、CURED、FAI和Buckeye基金会资助该项研究。
MiR-375 is downregulated in epithelial cells after IL-13 stimulation and regulates an IL-13-induced epithelial transcriptome
T X Lu, E-J Lim, T Wen, A J Plassard, S P Hogan, L J Martin, B J Aronow and M E Rothenberg
Interleukin 13 (IL-13)-induced epithelial gene and protein expression changes are central to the pathogenesis of multiple allergic diseases. Herein, using human esophageal squamous and bronchial columnar epithelial cells, we identified microRNAs (miRNAs) that were differentially regulated after IL-13 stimulation. Among the IL-13-regulated miRNAs, miR-375 showed a conserved pattern of downregulation. Furthermore, miR-375 was downregulated in the lung of IL-13 lung transgenic mice. We subsequently analyzed miR-375 levels in a human disease characterized by IL-13 overproduction—the allergic disorder eosinophilic esophagitis (EE)—and observed downregulation of miR-375 in EE patient samples compared with control patients. MiR-375 expression levels reflected disease activity, normalized with remission, and inversely correlated with the degree of allergic inflammation. Using a lentiviral strategy and whole-transcriptome analysis in epithelial cells, miR-375 overexpression was sufficient to markedly modify IL-13-associated immunoinflammatory pathways in epithelial cells in vitro, further substantiating interactions between miR-375 and IL-13. Taken together, our results support a key role of miRNAs, particularly miR-375, in regulating and fine-tuning IL-13-mediated responses.
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