老药新用——抗胶质瘤新思路？质子泵抑制剂！

质子泵抑制剂（Pump proton inhibitors，PPIs），如奥美拉唑，除了广泛用于治疗胃酸相关疾病外，近年来还发现它们具有抗肿瘤的作用。本文介绍了PPIs如何通过抑制胶质瘤细胞的抗药性和影响肿瘤微环境，从而提高化疗药物的疗效。此外，PPIs还可以通过影响胶质瘤细胞的凋亡，发挥抗肿瘤作用。这些发现为胶质瘤的治疗提供了新的思路。

一、质子泵抑制剂概述

结构

PPIs是一类含有苯并咪唑或吡咯烷并咪唑结构的化合物。

分子结构中通常包含一个N-Sulfonamide基团，使其在酸性环境下容易离子化，与胃壁细胞上的H+/K±ATP酶（质子泵）结合。

不同种类的PPIs在分子结构上存在差异，这些差异会影响它们的药代动力学特性和药效学特性。

功能

PPIs的主要功能是抑制胃壁细胞上的H+/K±ATP酶，这是胃酸分泌的最后一步。

通过与H+/K±ATP酶上的巯基结合，形成共价键，抑制质子泵的活性，阻止H+由细胞内泵入胃腔。

因此，PPIs可以显著减少胃酸的分泌，达到抗酸、抗溃疡的效果。

类型

表格中包括五种PPIs的分子量、临床剂量、血脑屏障渗透性以及一些额外的注释。这五种PPI分别是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。该表详细列出了每种药物的分子量、在临床上的使用剂量、是否能够穿过血脑屏障以及达到最大浓度的时间。

二、PPIs抗胶质瘤机制

No1：质子泵抑制剂对胶质瘤微环境调节                                             

首先，在酸性TME中，肿瘤细胞通过上调V-ATPase、NHE和MCT等酸度调节器来维持细胞内外酸度的平衡，但这种机制也可能促进肿瘤的进展。PPIs通过抑制V-ATPase的活性，可以改变TME的酸度梯度，抑制酸性条件下酶的活性，影响肿瘤细胞的信号传导，进而诱导细胞凋亡。

其次，在缺氧的TME中，肿瘤细胞通过上调HIF-1α和VEGF等缺氧调节因子，促进葡萄糖代谢重排，增加乳酸产生，以适应缺氧环境。PPIs可以通过改变TME的缺氧状态，激活细胞内的氧化应激反应，产生ROS，进而诱导肿瘤细胞凋亡。

No2：PPIs对胶质瘤微环境中炎症反应和自噬的抑制作用                        

炎症反应是胶质瘤TME中的一个关键特征，炎症细胞及其分泌的炎症因子在肿瘤的生长和转移中发挥着重要作用。PPIs可以抑制炎症反应，通过抑制胃酸的分泌，减少胃黏膜炎症的发生，进而影响肿瘤TME中的炎症反应。例如，PPIs可以抑制炎症细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的招募和活化，减少炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的产生，从而抑制胶质瘤的进展。

自噬是细胞在营养不足和应激条件下的一种自我保护机制，它可以通过清除受损的蛋白质和细胞器来维持细胞内环境的稳定。然而，在胶质瘤中，自噬被过度激活，为肿瘤细胞提供营养和能量，促进其增殖和进展。PPIs可以抑制自噬，通过改变TME的酸度，影响自噬相关蛋白的表达和活性。具体来说，PPIs可以抑制V-ATPase的活性，进而抑制自噬相关蛋白如Beclin-1和LC3的表达和活性，从而抑制胶质瘤细胞的增殖和进展。

No3：PPIs调节微环境和抑制耐药相关蛋白以增强胶质瘤对化疗药物的敏感性

胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性是一个严重的问题，导致治疗效果不佳。P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MDR蛋白）是导致胶质瘤耐药的主要机制之一。P-gp是一种跨膜蛋白，位于细胞膜上，能够将进入细胞的化疗药物泵出细胞，从而降低化疗药物在细胞内的浓度，减少其对肿瘤细胞的杀伤作用。MDR蛋白同样具有将化疗药物泵出细胞的作用。

PPIs可以抑制P-gp和MDR蛋白的表达和活性，从而提高胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性。具体来说，PPIs可以改变TME的酸度，影响P-gp和MDR蛋白的表达和活性。PPIs还可以通过抑制炎症反应和自噬，影响胶质瘤TME，从而抑制P-gp和MDR蛋白的表达和活性。此外，PPIs还可以通过抑制细胞凋亡途径，如抑制Bcl-2家族蛋白的表达和活性，影响P-gp和MDR蛋白的表达和活性。

三、总结

质子泵抑制剂的作用：这类药物主要用于抑制胃酸分泌，临床用于治疗胃溃疡、胃食管反流等疾病。

质子泵抑制剂的抗癌潜力：研究发现质子泵抑制剂除了抑制胃酸分泌外，还能改变肿瘤微环境，如增加酸性、低氧环境，抑制炎症反应和自噬，从而抑制肿瘤生长。

质子泵抑制剂增强化疗效果：研究显示，质子泵抑制剂可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而增强化疗效果，提高患者的生存率。

质子泵抑制剂的潜在副作用：长期使用质子泵抑制剂可能存在一些副作用，如恶心、腹泻等，因此需要谨慎使用。

未来研究方向：文章指出，质子泵抑制剂具有潜在的抗癌效果，但具体机制和最佳使用剂量还需要进一步研究。

参考文献：

Li B, Liu Y, Sun S. Proton pump inhibitors display anti-tumour potential in glioma. Cell Prolif. 2023. PMID: 35961680.