Genome Med：研究对2572名肺动脉高血压患者进行外显子组测序，发现了新的危险基因和机制
2020-04-07 MedSci原创 MedSci原创
I型肺动脉高压（PAH）是一种罕见的疾病，尽管最近其治疗有所进展，但死亡率很高。肺动脉血管的病理性重塑导致肺动脉压升高、右心室肥大和心力衰竭。骨形态遗传蛋白受体2型和其他危险基因的突变会导致疾病的发生
I型肺动脉高压（PAH）是一种罕见的疾病，尽管最近其治疗有所进展，但死亡率很高。肺动脉血管的病理性重塑导致肺动脉压升高、右心室肥大和心力衰竭。骨形态遗传蛋白受体2型和其他危险基因的突变会导致疾病的发生，但绝大多数非家族性的病例在基因上仍未确定。
为了确定新的风险基因，我们在一个大型队列中进行了外显子组测序，该队列来自国家生物样本和数据库的PAH生物库（PAH生物库，n = 2572）。然后，我们进行了罕见的缺失性变异鉴定，然后进行基于病例对照的基因关联分析。为了控制人口结构，我们只使用了不相关的欧洲病例（n = 1832）和对照组（n = 12,771）进行关联测试。经验性P值通过交替分析确定，并通过Bonferroni校正多重检验的显著性阈值确定。
结构发现，组织卡力克蛋白1（KLK1）和γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）被确定为特发性PAH（IPAH）的新的候选危险基因，具有全基因组意义。与骨形态基因受体2型变异携带者相比，变异携带者的平均发病年龄较晚，疾病表型也相对温和。此外，研究还证实了最近报道的生长分化因子(GDF2)与IPAH的全基因组关联，并进一步将T-box 4(TBX4)与儿童发病的PAH联系起来。
总之，报告了新型基因KLK1和GGCX与IPAH的稳健关联，分别占PAH生物库病例的0.4%和0.9%。这两个基因在血管血流动力学和炎症中起着重要作用，但之前没有在PAH中被发现。这些数据提示了这种致命性血管病的新基因、致病机制和治疗靶点。
原始出处：
Na Zhu, Michael W. Pauciulo, et al., Novel risk genes and mechanisms implicated by exome sequencing of 2572 individuals with pulmonary arterial hypertension. Genome Med. 2019; 11: 69. doi: 10.1186/s13073-019-0685-z
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好
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
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