Nat Med丨王璐博士等揭示表观开关的平衡在肿瘤发生中的重要作用
2018-05-24 迦 溆 BioArt
最近的癌症全基因组测序的研究表明，大量的Polycomb和COMPASS家族在不同类型的人类癌症中存在着gain of function （功能获得型）和 loss of function （功能缺失型）的突变 。MLL3是COMPASS家族中的一员，具有赖氨酸甲基化转移酶的活性。以往的研究证实，MLL3复合物通过结合在基因的增强子（enhancer）上调控基因的表达 ，在小鼠中敲除MLL3则会增
最近的癌症全基因组测序的研究表明，大量的Polycomb和COMPASS家族在不同类型的人类癌症中存在着gain of function （功能获得型）和 loss of function （功能缺失型）的突变 。MLL3是COMPASS家族中的一员，具有赖氨酸甲基化转移酶的活性。以往的研究证实，MLL3复合物通过结合在基因的增强子（enhancer）上调控基因的表达 ，在小鼠中敲除MLL3则会增加多种癌症的风险和促进癌症的发展。而PRC2则主要介导H3K27甲基化调控基因的沉默。虽然PRC2和COMPASS家族在基因调控的功能上有着相反的功能，那么它们在人类癌症发生发展过程中是否存在某种直接的联系呢？
5月21日， 以美国西北大学的生化与分子遗传学系主任Ali Shilatifard为首的多个团队（Ali Shilatifard实验室的王璐博士为此文章的第一作者。）合作在Nature Medicine杂志在线发表了题为Resetting the Epigenetic Balance of Polycomb and COMPASS Function at Enhancers for Cancer Therapy的研究长文。该研究首次引入了基因转录过程中抑制复合物PRC2和促进复合物MLL3/COMPASS在人类癌症中的平衡关系。
之前大量的深度测序研究表明MLL3是人类多种肿瘤中突变率最高的基因之一，也是所有表观遗传因子（epigenetic factors）中突变率最高基因。然而十多年来，MLL3如何行使抑癌基因的功能，MLL3基因的突变热点（hot-spot），突变后的功能，以及如何靶向MLL3突变的肿瘤却依然是该领域的空白。为了找出MLL3的突变热点，该团队首先在肿瘤基因组图谱 (TCGA) 数据库里分析了数千例各种人类肿瘤的样本，发现MLL3蛋白N端的PHD结构域存在着两个显着的突变热点，而该区域内的突变与肿瘤病人的预后呈显着的正相关，提示这样的突变对MLL3的正常功能有着显着的影响。
在接下来的研究，研究者们通过蛋白质谱发现，MLL3的PHD结构与可以直接结合另一个著名的抑癌复合物——泛素羧基末端水解酶BAP1复合物 （BAP1 complex，BAP1 能够与ASXL1互作形成polycomb去泛素酶复合物）。因此MLL3的抑癌作用极有可能是通过与BAP1复合物的相互作用或者相互招募起作用 。通过CRISPR定点突变（Knock-in）的方法，他们发现肿瘤特异性突变可以几乎完全阻断了MLL3复合物和BAP1复合物的结合。为了在染色质水平研究MLL3复合物和BAP1复合物的相互作用，他们通过CRISPR基因编辑方法和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）的方法，他们发现敲除（Knock-out）MLL3并不影响BAP1复合物在染色体上的功能，但是敲除BAP1却显着影响了MLL3/COMPASS在增强子（enhancer）上的结合。而RNA测序（RNA-seq）的结果显示，接近一半的MLL3下游基因同时受BAP1的调控，并且大多数共同调控的基因是抑癌基因，在肿瘤细胞分化中具有重要的作用。
根据上述实验结果 ，他们提出了一个新的模型，即BAP1复合物在增强子上，通过结合MLL3的PHD结构域，招募了MLL3复合物，进而调控了下游抑癌基因的表达，并且在基因表达调控中，和PRC2转录抑制因子存在着一个动态的平衡。在多种癌症中，MLL3的PHD结构域发生了大量的突变，导致了MLL3复合物无法被BAP1招募到增强子上，而此时PRC2复合物就产生了主导作用，强烈抑制了下游抑癌基因的正常表达，最终导致癌症的产生和发展。
科学研究的一个重要的宗旨在于解决临床实际问题。研究人员意识到，既然MLL3复合物的招募出现了问题，那么是否可以通过抑制它的拮抗物PRC2来重新达到平衡，重新“打开”这些下游抑癌基因呢？通过RNA-seq的手段，他们发现80%左右的MLL3下游的基因可以被PRC2的特异性小分子抑制剂重新激活，并且MLL3-PHD结构域突变的癌细胞要比野生型的细胞对PRC2抑制剂的处理更加敏感。而在体内动物模型中，他们也得到了一致的结论。据相关研究人员透露，以该项研究为基础的临床试验已经获得了美国国立卫生研究院（NIH）的支持和批准，西北大学医学院将针对MLL3突变的膀胱癌病人进行PRC2抑制剂的治疗，具体临床实验将于近期展开。
Ali Shilatifard是全球著名的表观遗传学家，长期致力于基因转录表达调控在人类发育和疾病中的研究，他还是Science杂志的编委、Science Advances杂志的Chair of the Editorial Board和eLife杂志的编委（该实验室出来的梁凯威博士入选了上一批“青年***”，此外，武汉大学生科院的吴旻教授也是该实验室出来的博后。梁凯威博士去年发表的Cell文章详见：MLL重排依赖的白血病的新型靶向治疗方案）。
原始出处：
Wang L, Zhao Z, Ozark PA, et al.Resetting the epigenetic balance of Polycomb and COMPASS function at enhancers for cancer therapy.Nat Med. 2018 May 21. doi: 10.1038/s41591-018-0034-6. [Epub ahead of print]
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