Nucleic Acids Res：肌萎缩侧索硬化症致病新机制
2017-11-17 佚名 中科院动物所
细胞基因组DNA总是受到内源或外源环境中各种损伤因子的攻击，从而引起基因组DNA损伤。为维持基因组稳定性，生物体进化出了一种保护机制来监控DNA损伤并修复，这一机制即为DNA损伤应答。DNA损伤应答是一个复杂的信号传导网络系统，它能感知DNA损伤并将信号进行传递，进而引起一系列的应答反应，如激活细胞周期检验点、DNA修复、转录改变以及损伤过于严重时的细胞死亡等。
细胞基因组DNA总是受到内源或外源环境中各种损伤因子的攻击，从而引起基因组DNA损伤。为维持基因组稳定性，生物体进化出了一种保护机制来监控DNA损伤并修复，这一机制即为DNA损伤应答。DNA损伤应答是一个复杂的信号传导网络系统，它能感知DNA损伤并将信号进行传递，进而引起一系列的应答反应，如激活细胞周期检验点、DNA修复、转录改变以及损伤过于严重时的细胞死亡等。
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又叫渐冻症、葛雷克氏症，是一种慢性的运动神经元退行性疾病，伴随着过早的运动神经元的退行性病变和死亡，最终在临床上表现为致死性的肌肉麻痹无力和萎缩。ALS确切的发病机制至今尚不清楚，包括SOD1在内的多个基因突变与ALS发生密切相关。ALS的一个突出病理特征是，脊髓运动神经元和胶质细胞胞质中形成含有tau(FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45的包涵体。其中TDP43、FUS、RBM45均是RNA结合蛋白。RNA结合蛋白（RNA binding proteins， RBPs）在DNA损伤应答中的功能和机制研究是一个全新的研究领域。
中国科学院动物研究所唐铁山研究组与中科院北京基因组研究所郭彩霞研究组合作，研究发现RBM45可以被招募到DNA损伤位点，并且RBM45在损伤位点的招募依赖于PAR化（Poly(ADP-ribosyl)ation）但不依赖于RNA。RBM45缺失导致异常的DNA损伤应答信号，降低同源重组（Homologous Recombination， HR）和非同源末端连接（Non-Homologous End Joining， NHEJ）效率，使细胞对离子辐照的敏感性明显增加。RBM45可以与去乙酰化蛋白HDAC1竞争性地结合FUS，而这种竞争性结合精细地调控了HDAC1到损伤位点的招募。家族性ALS相关的FUS突变体（FUS-R521C）与RBM45的亲和性显着增加，导致HDAC1到损伤位点的招募缺陷和NHEJ修复效率的下降。考虑到NHEJ是终末分化的神经元修复双链断裂的首要途径，所以FUS突变-RBM45异常互作引发的HDAC1招募缺陷可导致神经元DNA损伤的累积，最终导致神经元功能异常和退行性病变。该项研究首次揭示了ALS相关蛋白RBM45在DNA损伤应答中的重要作用，并对于阐释ALS的致病机理有重要意义。
11月14日，相关研究工作以RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage为题，在线发表在Nucleic Acid Research上，研究工作得到了科技部和基金委的资助。
原始出处：
Gong J，et al.，RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage.Nucleic Acids Res. 2017 Nov 13.
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#硬化症#
28
#CID#
23
#acid#
36
#萎缩#
39
#肌萎缩#
33
#肌萎缩侧索硬化#
31
学习中
68