Cell Chem Biol：新方法可关闭特定酶，抑制肿瘤生长
2018-01-22 佚名 生物探索
癌细胞与正常细胞最大的不同在于分裂速度，减缓细胞分裂从而减缓肿瘤生长，是当前比较流行的想法。最近，来自瑞典和英国的研究人员设计了一种新的方法，可以通过关闭特定的酶来阻止细胞分裂，从而抑制癌细胞的生长。研究结果发表在《Cell Chemical Biology》上。
虽然切断对生长细胞存活很重要的酶来对抗癌症，是一个很有前途的策略。但是，要在人体中仅关闭一种特定的酶，药物必须能够精准的靶向它们的目标。这对于膜蛋白来说尤其困难，因为它们只有在被纳入细胞膜的时候才能起作用。
乌普萨拉大学（Uppsala University）、卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）和牛津大学（University of Oxford）的研究人员为此做了新的尝试——通过非变性质谱的方法来观察脂质（细胞膜的组成部分）、药物以及二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的结合。
DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶。它是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
卡罗林斯卡研究所助理教授Michael Landreh表示，令我们吃惊的是，当类脂分子出现时，药物似乎能更好地与酶结合。
研究小组还发现，DHODH还在细胞的线粒体呼吸链复合体中结合脂质。这意味着，这种酶可以使用特殊的脂质来找到它在细胞膜上的正确位置。
乌普萨拉大学Erik Marklund和Joana Costeira-Paulo试图弄清楚，为什么脂质可以帮助药物识别它的目标。他们利用计算机模拟来探索自由和膜结合的DHODH的结构和动力学。
Erik Marklund表示，我们的模拟显示，DHODH在膜中会使用一些脂类作为锚。当与这些脂类结合时，DHODH的一小部分会折叠成一个适配器，使其能够将其天然基质从膜中剥离出来。看来，药物因为在同个地方结合，所以利用了相同的机制。
这项研究有助于解释为什么有些药物与细胞内的蛋白有不同的结合。科学家相信他们的见解或可以开发新的、更具选择性的癌症药物。
原始出处：
Joana Costeira-Paulo, Joseph Gault, Gergana Popova, et.al. Lipids Shape the Electron Acceptor-Binding Site of the Peripheral Membrane Protein Dihydroorotate Dehydrogenase. Cell Chemical Biology 18 January 2018
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