NEJM：BRCA生殖系突变阳性的晚期乳腺癌：奥拉帕尼（Olaparib）有力回天？
2017-08-11 Carol 肿瘤资讯
奥拉帕尼（Olaparib）是一种口服PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂。既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。但目前尚无III期随机对照研究的数据支持奥拉帕尼在转移性乳腺癌患者中的临床应用。近期，Pierfranco Conte教授等研究者牵头，一项汇聚了美、英、中、日、韩等多中心合作的、随机、开放的
奥拉帕尼（Olaparib）是一种口服PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂。既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。但目前尚无III期随机对照研究的数据支持奥拉帕尼在转移性乳腺癌患者中的临床应用。近期，Pierfranco Conte教授等研究者牵头，一项汇聚了美、英、中、日、韩等多中心合作的、随机、开放的III期临床试验——OlympiAD，在国际顶尖期刊NEJM公布了研究成果。
研究背景
约有5%的乳腺癌携带BRCA生殖系突变，多见于德系犹太人群、有乳腺癌家族史者、年轻女性、三阴乳腺癌（HER、ER、PR均阴性）等。BRCA1阳性突变多发生于三阴性乳腺癌，而BRCA2多见于ER+乳腺癌。尽管BRCA1、BRCA2可增加对侧乳腺癌或同时性卵巢癌发生的风险，但二者是否为转移性乳腺癌的独立预后因子尚无定论。
BRCA1、BRCA2是抑癌基因，编码DNA双链断裂的修复酶。PARP酶是DNA单链断裂修复酶系统的核心。体外试验证实，缺乏功能性BRCA1或BRCA2的细胞对PARP抑制剂很敏感；且这种敏感性是由多种机制引起的，如DNA损伤未降解所致的合成毒性、PARP抑制剂机械性阻挡复制叉所致的DNA复制停止等。奥拉帕尼作为口服PARP抑制剂，已被批准用于BRCA突变阳性的复发性卵巢癌，且疗效显著。此外，奥拉帕尼在BRCA生殖系突变阳性的转移性乳腺癌患者中也颇有应用前景。Pierfranco Conte 教授等牵头的OlympiAD研究是一项多中心、随机、开放的III期临床试验，旨在研究奥拉帕尼对比标准单药化疗在BRCA生殖系突变 +、HER - 转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
研究方法
入排标准
（1）HER2 阴性、激素受体（PR、ER）阴性或者三阴性转移性乳腺癌；
（2）至少18岁；
（3）试验中心确认的BRCA生殖系突变阳性（BRACAnalysis，Myriad Genetics）；
（4）既往最多接受二线化疗，接受过蒽环类药物和紫杉烷作为辅助、新辅助化疗或治疗转移性乳腺癌；
（5）激素受体阳性的乳腺癌患者至少接受过一次辅助或系统性内分泌治疗，并在治疗期间出现疾病进展；
（6）若疾病在12月内进展，既往接受含铂药物为辅助或新辅助治疗的患者可入组；
（7）若既往接受姑息性含铂化疗期间无疾病进展，则该晚期乳腺癌患者可入组；
（8）患者基线水平的肝肾、骨髓造血功能正常；
（9）根据RECIST 1.1，至少有一个可测量的靶病灶。
研究设计
随机分层因素包括前线是否接受姑息性化疗、ER状态（ER阳性 vs. 三阴性乳腺癌）、既往是否接受含铂治疗。入组病人以2:1随机分配，口服奥拉帕尼（300 mg，bid）或者标准化疗（口服卡培他滨2500mg/m2 14天、每周期21天，或静注甲磺酸艾日布林1.4mg D1、D8，每周期21天，或静注长春瑞滨30mg D1、D8，每周期21天）。治疗直至疾病进展或发生不可耐受的药物毒性。疾病进展后的治疗由研究者决定，禁止交叉至奥拉帕尼组。
研究终点和随访
首要研究终点是PFS（RECIST 1.1）。首要终点的截止日（至少已有230个事件数）收集次要研究终点的数据，包括安全性（NCICTCAE 4.0）、OS、二次进展生存期、ORR、健康生活治疗评分（QLQ-C30）。随机入组后24周内，每6周复查CT或MRI。第一次疾病进展发生后，每8周评估OS和二次进展生存。
研究结果
基线资料
2014年4月7日至2015年11月27日期间，共302例患者经随机入组，数据于2016年12月9日截止。入组流程详见图1。奥拉帕尼和化疗组的中位随访期分别为14.5个月（2.1 - 29.5）、14.1个月（0 – 28.2）。两组患者的流行病学数据见表1。
图1. 研究入组流程
表1. 奥拉帕尼和标准化疗组的基线资料
疗效分析
根据独立双盲评估委员中心的评估，奥拉帕尼组的中位PFS明显优于化疗组（7.0 个月vs. 4.2 个月，HR = 0.58，95% CI：0.43 - 0.80，P < 0.001）（图2），与研究者的评估结果较为一致（两组的中位PFS分别为7.8 个月vs. 3.8个月，HR = 0.50，95% CI：0.36 - 0.68，P < 0.001）。PFS的亚组分析结果显示（图3），52.0% （157 / 302）的患者发生疾病二次进展或者首次进展后死亡。奥拉帕尼组和化疗组的中位二次疾病进展生存期分别为13.2个月、9.3个月（HR = 0.57，95% CI：0.40 - 0.83，P = 0.003）。研究数据截止时，两组的死亡事件分别为94例（45.9%）、46例（47.4%）。奥拉帕尼组和化疗组的OS分析无统计学差异，其中位OS分别为19.3个月、19.6个月（HR = 0.90，95% CI：0.63 – 1.29，P = 0.57）（图4）。
图2. 奥拉帕尼组和标准化疗组的PFS分析
图3. 奥拉帕尼组和标准化疗组的PFS亚组分析
图4. 奥拉帕尼组和标准化疗组的OS分析
奥拉帕尼组的应答率（RR）明显高于标准化疗组，分别为59.9%（95% CI, 52.0 - 67.4%）、28.8%（95% CI, 18.3 - 41.3%）；其中，两组的CR率分别为9.0%、1.5%。但奥拉帕尼组的疗效持续时间短于化疗组，分别为6.4个月（四分位差, 2.8 – 9.7）、7.1个月（3.2 – 12.2）。二者的药物起效时间趋于相近，分别为47天、45天。
生活质量评估
奥拉帕尼组和化疗组的基线QLQ - C30评分平均为（± SD）63.2 ±21.0、63.3 ±21.2。调整后的平均评分改变量（±SE）分别为3.9 ±1.2（191例）、?3.6 ±2.2（73例）。奥拉帕尼组未达到出现临床有意义的QLQ - C30评分下降（大于10分）的中位时间，而标准化疗组的中位时间为15.3个月（HR = 0.44；95% CI，0.25 - 0.77；P=0.004）。
安全性评估
奥拉帕尼组和化疗组的中位治疗时间分别为8.2个月（0.5 – 28.7）、3.4个月（0.7 – 23.0）。奥拉帕尼组更易发生贫血、恶性、呕吐、乏力、头痛、咳嗽等不良反应；而化疗组则多发生中性粒细胞减少症、掌跖感觉丧失性红斑（PPE）、肝转氨酶升高等不良反应。奥拉帕尼组的3级或3级以上的不良反应发生率明显低于标准化疗组（分别为36.6%、50.5%）。奥拉帕尼组的4级、5级不良反应发生率分别为3.4%、0%，而化疗组分别为12.1%、1.1%。奥拉帕尼组和化疗组中，药物减量最常见的原因分别为贫血（13.7%）、PPE（7.7%）。两组中各有1例患者死于重度不良反应，奥拉帕尼组为脓毒症，化疗组为呼吸困难。
点评
这项随机对照临床试验——OlympiAD研究，建立了奥拉帕尼在HER2阴性、BRCA生殖系突变阳性的转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，与标准化疗相比，奥拉帕尼不仅能够延长患者的PFS生存获益、提高患者的客观缓解率，且其药物相关的不良反应发生率更低、安全性更高。此外，奥拉帕尼与标准化疗的药物开始起效时间较为相似，提示奥拉帕尼对症状严重或进展迅速的乳腺癌患者极具临床意义。虽然OlympiAD研究在对照组治疗方案、入组病例的前线治疗和激素受体状态等方面存在较高的异质性，但其弥补了奥拉帕尼治疗转移性乳腺癌患者的III期临床试验数据。目前，期待研究者针对OlympiAD研究中的缺陷设计相关的亚组分析，以头对头研究的强大说服力证实奥拉帕尼对比单药化疗的有效性和安全性。
原始出处：
Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017; 377: 523-533.
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