盘点：近期CAR-T疗法进展一览
2016-09-10 MedSci MedSci原创
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
梅斯医学小编盘点CAR-T疗法的进展情况，与大家分享学习。
【1】大牛Nature最新综述：为免疫疗法“挑大梁”，4大方向让CAR-T更“聪明”！
8月23日，这一题为“Engineered CAR T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy”的综述在线发表于Nature Reviews Cancer杂志上。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Andrew D. Fesnak博士和Bruce L. Levine教授是这篇文章的共同通讯作者，Carl H. June教授是本文的共同作者。
基因工程T细胞，也称为“活的药物”，是抗癌疗法中的一个新代表。近期，利用CAR-T、TCR-T（基因工程T细胞疗法的代表技术）治疗复发或难治性血液学恶性肿瘤患者的临床试验取得了惊人的结果。在这一综述中，作者们回顾了工程T细胞疗法近期的进展，并且为下一代T细胞疗法的发展提供了指导思路。（文章详见--大牛Nature最新综述：为免疫疗法“挑大梁”，4大方向让CAR-T更“聪明”！）
【2】JVI：首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞
在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗体受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，论文标题为“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”
在这项新的研究中，研究人员使用了7种最近发现的“广泛中和抗体”，这些广泛中和抗体能够结合多种入侵的HIV毒株，而不是较早前分离出的往往只结合少数HIV毒株的抗体。这些广泛中和抗体被改造为具有抵抗广泛的HIV毒株的人工CAR-T细胞受体。在实验室测试中，研究人员发现所有的这种广泛中和抗体能够不同程度地指导杀伤性T细胞增殖、杀死被HIV感染的细胞和抑制被感染的细胞中的病毒复制。
Yang注意到“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。（文章详见--JVI：首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞）
【3】FDA许可Juno继续进行CAR-T细胞治疗临床试验，化疗药物更换为环磷酰胺（ROCKET试验）
位于西雅图的Juno Therapeutics宣布FDA批准其ROCKET临床试验可以继续进行。这项2期临床试验旨在通过CAR-T疗法，治疗复发性或难治性的B细胞急性淋巴细胞白血病。
FDA对Juno的提供的报告表示认可。FDA先前表示对Juno材料的审查最多需要30天的时间，而在美国当地时间周二，FDA就将材料审阅完毕，并同意恢复ROCKET试验。在接下来的试验中，患者接受的预处理药物将只包括环磷酰胺（cyclophosphamide），不再是上次的氟达拉滨（fludarabine）。Juno也希望能够通过这一改变，避免未来再出现患者死亡。
ROCKET试验中的JCAR015是Juno的领先产品，原本有望在2017年进入市场，但上周的意外将它的上市计划无限推迟。在这次FDA的快速批准下，JCAR015或能继续保持原有的上市计划。我们将在下个月得知更多有关JCAR015的信息。
新药研发的过程从来不是坦途，这一路上注定会有荆棘与阴霾。我们祝愿Juno的这项CAR-T疗法在接下来的临床试验中能够取得成功，并能最终上市造福更多的患者。这是对那些为人类健康做出牺牲的志愿者最好的铭记。（文章详见--FDA许可Juno继续进行CAR-T细胞治疗临床试验，化疗药物更换为环磷酰胺（ROCKET试验））
【4】Immunity：重大进展！利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤
一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。相关研究结果于2016年6月21日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”。
这些发现提示着靶向识别在正常组织和实体瘤中发现的蛋白上存在的异常的癌症特异性糖分子可能成为一种治疗实体瘤的新免疫疗法。这种肿瘤组合识别能力可能导致人们在未来为癌症患者开发出一种安全的有效的疗法。
Posey当前正在与哥本哈根大学同事Catharina Steentoft博士合作开发这种类型的新疗法。Johnson说，“我们的研究证实这种新的癌症靶向疗法的安全性和有效性。我们正在其他的模型中继续评估这种疗法的安全性。一旦新的模型评估完毕，我们计划将这种疗法推向针对实体瘤患者的I期临床试验当中。”（文章详见--Immunity：重大进展！利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤）
【5】Cell Medica联手贝勒医学院开发新一代CAR-T疗法
最近，英国伦敦的生物医药公司Cell Medica就宣布和美国著名科研机构贝勒医学院达成合作共同开发新一代CAR-T疗法。
Cell Medica公司将获得一系列贝勒医学院细胞和基因技术的排他性授权。此外，公司还将获得贝勒医学院在基因编辑免疫细胞领域的专利技术。未来，Cell Medica公司和贝勒医学院将专注于利用CAR改造自然杀伤性细胞（NKT）以将CAR-T技术应用在实体瘤治疗领域。免疫学研究显示NKT能够深入实体瘤发生的组织部位出，杀死恶性肿瘤细胞和诱导恶性肿瘤细胞产生的相关细胞。（文章详见--Cell Medica联手贝勒医学院开发新一代CAR-T疗法）
【6】JCI：CAR-T细胞治疗对复发或难治性急性B淋巴细胞白血病有神奇效果！
近日，弗雷德·哈金森癌症研究中心在官方社交账号上称，由其领导的CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病临床I/II期实验取得骄人成绩。29名晚期患者中27名病情完全缓解，缓解率高达93%。他们的临床试验结果刊登在著名临床研究杂志JCI上。
研究共纳入32例复发或难治性成人急性B细胞淋巴细胞白血病（CD19+ B-ALL），中位年龄40岁（在20-72岁之间）。在耗竭化疗之后，再使用这种CD19 CAR-T治疗。结果表明，29例患者中，27例完全缓解（流式细胞仪确证）。同时也评估了CAR-T细胞治疗剂量、肿瘤负荷增加严重细胞因子释放综合征（severe cytokine release syndrome）和神经毒性的风险。（文章详见--JCI：CAR-T细胞治疗对复发或难治性急性B淋巴细胞白血病有神奇效果！）
【7】全国首例人源化CD19 CAR-T细胞治疗白血病在徐医附院获得成功！
江苏省肿瘤生物治疗协同创新中心联合苏州爱康得生物医学技术有限公司在徐医附院血液科开展人源化CD19 CAR-T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病临床试验，取得可喜成果。
尽管我国已有多例CAR-T细胞治疗白血病获得成功的案例报道，与之不同，本次临床试验所使用的是人源化CD19单链抗体。目前全球大多数临床注册的CD19 CAR-T细胞治疗，所使用的肿瘤识别序列来源于鼠源抗体，回输人体后易被自身免疫系统清除，继而影响临床疗效。本次临床试验使用的CD19抗体识别序列经过人源化改造，理论上体内存活期更长，患者完全缓解期也可相应延长。虽然其效果还需要临床上更长时间的比较和验证，但CAR-T治疗领域国际领先的研究机构已开始着手研发人源化产品。据悉，这是中国首例报道的人源化CD19 CAR-T治疗白血病并获得成功的案例。此次人源化CAR-T临床试验的成功将有效的推动国内人源化CAR-T治疗的步伐，随着该技术的推广将进一步造福广大血液肿瘤患者。（文章详见--全国首例人源化CD19 CAR-T细胞治疗白血病在徐医附院获得成功！）
【8】治疗性抗癌疫苗与CAR-T疗法在脑瘤研究方面取得新突破
高级别神经胶质瘤（glioma）是最具侵袭性的脑癌之一，尽管手术、化疗和放疗能够让病情有所改善，但是这类患者存活超过5年的不到10%。3月2日，发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究中，科学家们提出的新一代细胞免疫疗法或将为战胜脑癌带来希望。
领导该研究的Patrizia Agostinis教授说：“我们将被激活的树突状细胞作为一种治疗性疫苗，重新注射到小鼠体内。观察发现，疫苗能够发出‘警报’，提醒免疫系统癌细胞的存在，并开始攻击脑瘤。”研究显示，结合化疗，这种新型的细胞免疫疗法能够显着提高脑癌小鼠的生存率，几乎50%的小鼠被完全治愈。（文章详见--治疗性抗癌疫苗与CAR-T疗法在脑瘤研究方面取得新突破）
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