【论著】| 18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT在不同恶性肿瘤肺转移诊断中的对比研究

［摘要］  

背景与目的：¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-flurodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）是诊断恶性肿瘤伴远处转移的常用方法，但对肺部转移灶尤其是小病灶的检测仍不理想。⁶⁸Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（⁶⁸Ga-labeled fibroblast activation protein inhibitors，⁶⁸Ga-FAPI）已被用于靶向成纤维细胞激活蛋白和肿瘤基质的可视化。⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对大多数癌症的原发灶及其转移灶的诊断价值均高于¹⁸F-FDG，但至今尚未见到对恶性肿瘤肺部转移性病变的对比研究。因此，本研究旨在探讨¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对不同恶性肿瘤肺转移病变的诊断价值。方法：回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2020年5月—2022年3月于1周内行¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检查的20例恶性肿瘤肺转移患者的临床、病理学及影像学资料，其中上皮源性恶性肿瘤（癌） 11例，间叶源性恶性肿瘤（肉瘤）9例。采用配对t检验比较⁶⁸Ga-FAPI和¹⁸F-FDG的病灶最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUV_max)和肿瘤与本底比值（target-to-background ratio，TBR）参数之间的差异；采用线性相关性分析SUV_max和TBR与肺转移灶短径之间的相关性。结果：20例患者共81个肺转移灶（51个来自癌转移，30个来自肉瘤转移），¹⁸F-FDG检出阳性病灶72个，⁶⁸Ga-FAPI检查阳性病灶70个。与⁶⁸Ga-FAPI相比，肺转移灶¹⁸F-FDG摄取值更高，尤其是癌来源的肺转移病灶（P ＜0.001）。线性相关性分析结果显示，两种显像探针的半定量代谢参数值与肺转移病灶短径之间呈正相关（P ＜0.001）。结论：⁶⁸Ga-FAPI在检测恶性肿瘤肺转移病变时并无明显优势，尤其是在上皮组织来源的恶性肿瘤肺转移诊断中，¹⁸F-FDG摄取值往往更高。

［关键词］ 恶性肿瘤；肺转移；正电子发射计算机体层成像；¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖；⁶⁸Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂

肺转移病变是由原发于除肺部外的恶性肿瘤经淋巴结或血液转移所致，对肺转移作出准确诊断可为治疗决策提供指导意见^［1］。¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-flurodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）是诊断恶性肿瘤伴远处转移患者的一种有价值的成像方式^［2］，但对肺转移灶进行检测时有一定局限性。有研究^［3］显示，¹⁸F-FDG PET/CT对肌肉骨骼肉瘤肺转移灶检测的灵敏度仅为68.3%（95% CI：53.0%~80.4%），对大于1.0 cm的病灶检出率也仅为76.5%。¹⁸F-FDG PET/CT对于胃癌患者肺转移的诊断特异度和准确度则分别为82.14%和87.64%^［4］。成纤维细胞激活蛋白在癌症相关成纤维细胞中高表达，是上皮肿瘤基质中的主要成分。⁶⁸Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（⁶⁸Ga-labeled fibroblast activation protein inhibitors，⁶⁸Ga-FAPI）已被用于靶向成纤维细胞激活蛋白和肿瘤基质的可视化，显示出良好的体内药代动力学和生物分布，并清楚地显示原发性肿瘤及其转移灶^［5-6］。⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检测各种癌症的原发性和转移性病变的灵敏度均高于¹⁸F-FDG PET/CT^［7-8］。因此，本研究拟探讨⁶⁸Ga-FAPI和¹⁸F-FDG PET/CT在肺转移灶中的诊断价值。

1 资料和方法

1.1  研究对象

回顾性分析2020年5月—2022年3月复旦大学附属肿瘤医院收治的32例恶性肿瘤肺转移患者的临床资料。纳入标准：① 病理学检查确诊为恶性肿瘤；② 病理学检查或随访证实存在肺转移；③ 1周内接受¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检查。剔除未在1周内接受¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检查的患者，最终纳入20例患者进行下一步研究，其中男性13例，女性7例，中位年龄58（20~71）岁。该研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2  ¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI的合成及PET/CT图像采集

¹⁸F-FDG由复旦大学附属肿瘤医院核医学科制备并每日供应。FAPI-04前体（DOTA-FAPI-04）购自希施生物科技（上海）有限公司，⁶⁸Ga-FAPI的制备过程参照Chen等^［9］报道的方法。¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI的放射化学纯度均大于95%。患者于1周内进行¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检查。¹⁸F-FDG PET/CT检查前禁食4~6 h，且外周血糖低于10 mmol/L。⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检查前无特殊要求。根据患者体重静脉注射3.7 MBq/kg ¹⁸F-FDG或1.8 MBq/kg ⁶⁸Ga-FAPI，然后休息约1 h，使用德国Siemens公司Biograph mCT Flow PET/CT采集图像。扫描范围为大腿上部至颅骨区域，首先采用小剂量技术（电压120 kV，电流140 mA，层厚5 mm）获取CT扫描图像，然后按2~3 min/床位进行PET扫描并采用高斯滤波迭代重建法进行重建。

1.3  PET/CT图像分析

¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT图像由两名有丰富肿瘤及核医学报告经验的医师独立阅片，意见有分歧时通过讨论达成一致。应用三维感兴趣区体积（volume of interest，VOI）测量代谢参数，包括病灶最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUV_max）及周围正常组织平均标准摄取值（mean standard uptake value，SUV_mean）；计算肿瘤与本底比值（target-to-background ratio，TBR），公式为TBR=病灶SUV_max/周围正常组织SUV_mean。病灶TBR大于1定义为显像阳性。

1.4  统计学处理

使用SPSS 25.0软件对数据进行分析。采用配对t检验比较两种探针半定量代谢参数（SUV_max和TBR）之间的差异；使用线性相关性分析两种探针半定量参数与肺转移病灶短径之间的关联性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1  患者一般资料

20例患者的平均体重指数（body mass index，BMI）为23.74（18.34~29.36）kg/m²。显像前确诊上皮源性恶性肿瘤（癌）11例，间叶源性恶性肿瘤（肉瘤）9例；既往接受过治疗17例。

2.2  ¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对肺转移灶诊断性能的比较

20例患者共81个肺转移病灶纳入分析，其中51个来自癌转移，30个来自肉瘤转移。与⁶⁸Ga-FAPI相比，¹⁸F-FDG PET/CT能够检测出更多的肺转移灶［86.42%（70/81）vs 88.89%（72/81）］。不同瘤种¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT半定量参数的比较如图1和表1所示。多形性脂肪肉瘤肺转移病灶具有最高的FDG-SUV_max和FAPI-SUV_max（分别为8.98±1.28和10.86±3.02）。对于所有瘤种肺转移病灶的诊断，¹⁸F-FDG显著优于⁶⁸Ga-FAPI（SUV_max：3.47±0.35 vs 2.71±0.50，P＜0.046；TBR：7.09±0.75 vs 4.51±0.63，P＜0.001）。其中，对于上皮组织来源肺转移病灶的诊断，¹⁸F-FDG明显优于⁶⁸Ga-FAPI（P均＜0.001），而对于间叶组织来源肺转移病灶，两种探针的诊断性能差异无统计学意义（P均＞0.05）。在胸部区域肺转移灶中，¹⁸F-FDG比⁶⁸Ga-FAPI具有更好的TBR （7.09±0.75 vs 4.51±0.63，P＜0.001）。线性相关分析结果显示，肺转移病灶¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT的SUV_max和TBR与短径均呈正相关（R²均≥0.50，r均＞0.70，P均＜0.001，图2）。

图1  不同种类恶性肿瘤肺转移病灶¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT半定量参数

Fig. 1 ¹⁸F-FDG and ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT semi-quantitative parameters in lung metastases of different types of malignant tumors

图2  肺转移病灶短径与¹⁸F-FDG和⁶⁸Ga-FAPI PET/CT半定量参数值的相关性

Fig. 2 Correlation between the short diameter of lung metastases and ¹⁸F-FDG and ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT semi-quantitative parameters

3 讨　　论

靶向成纤维细胞活化蛋白作为一种新的肿瘤基质可视化诊断方法，⁶⁸Ga-FAPI有希望成为¹⁸F-FDG在检测癌症病变方面的有效替代品。⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对各种类型癌症患者的原发病灶和转移病灶尤其是对肝转移、腹膜癌、脑肿瘤的鉴别诊断效果均优于¹⁸F-FDG PET/CT^［9］。有研究^［10］发现，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对胃肠道恶性肿瘤原发灶和转移灶的诊断效能优于¹⁸F-FDG PET/CT，在大多数原发性和转移性病变中具有更高的示踪剂摄取。但目前关于两种示踪剂对恶性肿瘤肺转移灶诊断性能的比较研究较少。

本研究显示，⁶⁸Ga-FAPI对识别肺转移病变的灵敏度低于¹⁸F-FDG［86.42% (70/81) vs 88.89% (72/81)］。对于所有瘤种肺转移病灶的诊断，¹⁸F-FDG显著优于⁶⁸Ga-FAPI（3.47±0.35 vs 2.71±0.50，P＜0.046；TBR：7.09±0.75 vs 4.51±0.63，P＜0.001）。值得注意的是，¹⁸F-FDG在上皮源性肺转移灶中的摄取量远高于⁶⁸Ga-FAPI（P＜0.001），但在间叶源性肺转移灶中，¹⁸F-FDG与⁶⁸Ga-FAPI的摄取量差异无统计学意义（P＞0.05）。上述结果表明¹⁸F-FDG对癌来源肺转移灶的诊断性能优于⁶⁸Ga-FAPI，但¹⁸F-FDG对肉瘤来源肺转移灶的诊断性能无明显优势。

有学者团队^［11］使用4T1乳腺癌肺转移小鼠模型比较了⁶⁸Ga-FAPI与¹⁸F-FDG的检测性能，结果显示，⁶⁸Ga-FAPI在第5周的肺转移灶检测率高于¹⁸F-FDG，而在第6周低于¹⁸F-FDG。在转移的早期，成纤维细胞激活蛋白的高表达可能有助于形成转移微环境，为转移奠定基础。随着肿瘤转移的发展，微环境的含量和成纤维细胞激活蛋白的表达可能发生显著变化。在肺转移进展到一定阶段后，成纤维细胞激活蛋白表达下降，转移病灶主要由肿瘤细胞组成。如本研究结果所示，肺转移灶表现出较高的¹⁸F-FDG摄取和相对较低的⁶⁸Ga-FAPI摄取。另外有研究^［12］结果显示，⁶⁸Ga-FAPI有等于甚至更优于¹⁸F-FDG的TBR，但并不更具有肿瘤特异性。而本研究结果显示，¹⁸F-FDG比⁶⁸Ga-FAPI在胸部区域肺转移灶中具有更好的TBR（7.09±0.75 vs 4.51±0.63，P＜0.001），这与目前的一些研究^［13］结果不太一致。分析原因可能是肺部有着比其他部位更多的血流供应，并且其自身的血供亦有差异，从而造成肺部本底对于示踪剂的摄取量与其他部位不同。此外，本研究还表明，⁶⁸Ga-FAPI与¹⁸F-FDG的SUV_max和TBR均与肺转移灶短径显著相关 （P＜0.001）；这与既往研究^［14-15］证实的肿瘤大小与¹⁸F-FDG摄取量呈正相关的结果一致。⁶⁸Ga-FAPI可能在转移灶形成早期的检测率比¹⁸F-FDG更占优势；随着病灶进展和肿瘤细胞的增多，¹⁸F-FDG则显示出更高的灵敏度及诊断效能。并且病灶越大，成纤维细胞激活蛋白表达及肿瘤细胞越多，⁶⁸Ga-FAPI及¹⁸F-FDG的病灶检出率也随之升高。

本研究也存在一定局限性：首先，作为回顾性分析可能存在数据偏倚，今后需要继续扩大样本量进行更全面的分析以验证目前的研究结果；其次，因入组患者的治疗情况不同造成个体间显像基线存在差异，但同一例患者进行⁶⁸Ga-FAPI与¹⁸F-FDG PET/CT的基线一致，可以降低对两者诊断肺转移灶的效能进行比较产生的误差。

综上所述，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检测恶性肿瘤肺转移病变对比¹⁸F-FDG并无明显优势，在大多数肺转移病变尤其是上皮组织来源恶性肿瘤肺转移灶中具有更低的示踪剂摄取。但与¹⁸F-FDG相比，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT在检查之前不需要禁食且不受血糖水平影响，这可以增加患者的舒适度。未来会对更多患者进行研究，以提供更全面的关于⁶⁸Ga-FAPI PET/CT检测胸部区域肺转移灶的诊断价值。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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