盘点：近期关于抗癌药物博来霉素相关研究进展一览
2017-12-02 lishiting MedSci原创
【1】Lancet：PET指导晚期霍奇金淋巴瘤的治疗eBEACOPP强化治疗方案（剂量升级的博莱霉素，依托泊苷，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，强的松以及甲基苄肼）是晚期霍奇金淋巴瘤患者主要治疗手段，但其存在严重的毒性。临床应用中发现部分患者接受减量的eBEACOPP后获得良好的治疗效果。近日研究人员考察了根据PET代谢反应测定结果调整患者eBEACOPP的治疗强度对疾病的控制效果。在这项III期
【1】Lancet：PET指导晚期霍奇金淋巴瘤的治疗
eBEACOPP强化治疗方案（剂量升级的博莱霉素，依托泊苷，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，强的松以及甲基苄肼）是晚期霍奇金淋巴瘤患者主要治疗手段，但其存在严重的毒性。临床应用中发现部分患者接受减量的eBEACOPP后获得良好的治疗效果。近日研究人员考察了根据PET代谢反应测定结果调整患者eBEACOPP的治疗强度对疾病的控制效果。
在这项III期，随机平行对照研究中，18-60岁的新确诊的晚期霍奇金淋巴瘤患者参与。患者先进行2轮标准eBEACOPP强化治疗。根据PET结果，将患者分为PET-2阳性应答患者或阴性应答患者。阳性患者随机接受额外的6轮标准eBEACOPP治疗(总计8轮)或eBEACOPP联合利妥昔单抗治疗(8×R-eBEACOPP)；PET-2阴性患者随机接受额外的6轮标准eBEACOPP治疗(8×eBEACOPP)或额外2轮标准eBEACOPP治疗(总计4轮，4×eBEACOPP)。研究的主要终点是5年无进展生存率。
研究招募2101名患者，其中156人不符合要求。PET阳性患者434人，每组217人，eBEACOPP组5年的患者生存率为89.7%(95% CI，85.4-94.0)，R-eBEACOPP组为88.1%(83.5-92.7)。PET-2阴性患者中6-8轮以及4 轮eBEACOPP治疗组分别为504和501人，5年的无进展生存率分别为90.8%和92.2%，差异为1.4%。4轮eBEACOPP治疗组患者严重感染率 (8% vs 15%)以及器官毒性(8% vs 18%)降低。治疗相关的死亡发生率如下：PET-2阳性8轮组1例(<1%)、8轮R-eBEACOPP组3例(1%)；PET-2阴性6-8轮组6例(1%)。
研究认为，PET阳性的晚期霍奇金淋巴瘤患者，在强化治疗基础上联合利妥昔单抗不会改善患者预后，而对于PET阴性患者，减少强化治疗至4轮也不会影响对疾病的控制。PET-2指导的eBEACOPP强化治疗方案可有效控制疾病并且减少治疗毒副作用，有望成为今后晚期霍奇金淋巴瘤治疗的首选方法。（原文详见--Lancet：PET指导晚期霍奇金淋巴瘤的治疗）
【2】Leuk Lymphoma：博来霉素肺毒性是否影响霍奇金淋巴瘤患者的结局？
博来霉素对鳞癌，包括头颈部、皮肤、食道、肺、等癌肿及恶性淋巴瘤有效，然而可能存在的肺毒性是否影响患者的预后这一点并不清楚。2017年11月，发表在《Leuk Lymphoma》的一项由加拿大科学家进行的研究，考察了博来霉素肺毒性（BPT）是否对霍奇金淋巴瘤（HL）患者结局产生不良影响。
BPT是含博来霉素的方案中出现的并发症，已被既往研究详细描述。既往关于风险因素的数据以及BPT对HL生存率的影响尚有争议。研究人员评价了1999~2009年间玛嘉烈医院（the Princess Margaret Hospital）中253名使用阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪（ABVD）治疗的HL患者，考察了BPT的发生率和风险因素，以及BPT对生存率的影响。BPT被定义为肺部症状，计算机断层扫描（CT）下呈双侧间质浸润，以及无感染。Kaplan-Meier评估用于比较组间的总体生存率（OS）和无进展生存期（PFS）。BPT的发生率较低（11%）。年龄≥45岁（OR=2.5）和粒细胞集落刺激因子使用（OR=3.6）被确定为基于多变量logistic模型的BPT预测因子。在5年的随访中，OS和PFS分别为88%和82%。BPT和博来霉素停药对患者的生存结局都未产生显着影响。（原文详见--Leuk Lymphoma：博来霉素肺毒性是否影响霍奇金淋巴瘤患者的结局？）
【3】Autophagy：抗癌药物博来霉素为何会导致肺纤维化？
博莱霉素是一种有效的临床抗癌药物，用于治疗生殖细胞肿瘤，淋巴瘤和鳞状细胞癌。不幸的是，博莱霉素的治疗效果受到肺纤维化发展的严重阻碍。然而至今为止，博来霉素诱导的肺纤维化的机制，特别是博来霉素的分子靶点仍不清楚。
来自四川大学的研究人员使用化学蛋白质组学方法，确定ANXA2（膜联蛋白A2）是博来霉素的直接结合靶标。博来霉素与ANXA2的相互作用在体外和体内均得到证实。使用遗传手段敲除小鼠中的anxa2可以减轻博来霉素诱导的肺纤维化。研究人员进一步证明了ANXA2的Glu139（E139）是肺上皮细胞中博莱霉素结合所必需的位点。
在肺上皮细胞中，利用CRISPR-Cas9的手段引入ANXA2 E139A突变可以消除博来霉素的结合，并激活TFEB（转录因子EB）。TFEB是巨自噬/自噬的主要调节剂，可以加速自噬流的发生。利用药物提高TFEB的活性可以提高博莱霉素引发的自噬流，抑制博莱霉素处理的小鼠中上皮细胞的凋亡和增殖，并改善肺纤维化。值得注意的是，与正常对照相比，研究人员观察到人肺纤维化组织中TFEB和LC3B水平有所降低，表明TFEB介导的自噬可能在肺纤维化中起着关键作用。
总的来说，研究人员的数据表明ANXA2是一种特定的博来霉素靶点，博来霉素与ANXA2的结合阻碍了TFEB诱导的自噬流，导致肺纤维化的发生。该研究结果提供了对博莱霉素诱导纤维化机制的见解，并且可以促进优化的博来霉素的开发，避免博来霉素导致的肺毒性。（原文详见--Autophagy：抗癌药物博来霉素为何会导致肺纤维化？）
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