Science：细菌或是抗癌药物的新杀手
2017-09-20 佚名 药明康德
已经多个科研团队发现，正常的细胞可能会无意中释放出一些物质，保护其周边的肿瘤不受抗癌药物的杀伤。这解释了为什么即使是靶向疗法——旨在针对各种癌症背后的具体的基因缺陷的药物——有时也会溃于临门一脚。当在实验室中测试药物对抗孤立的癌细胞的作用时，效果与预期一致。但是，实际的肿瘤由于周围健康的细胞而得到一种天然的保护，药物就可能会失败。
已经多个科研团队发现，正常的细胞可能会无意中释放出一些物质，保护其周边的肿瘤不受抗癌药物的杀伤。这解释了为什么即使是靶向疗法——旨在针对各种癌症背后的具体的基因缺陷的药物——有时也会溃于临门一脚。当在实验室中测试药物对抗孤立的癌细胞的作用时，效果与预期一致。但是，实际的肿瘤由于周围健康的细胞而得到一种天然的保护，药物就可能会失败。
每个人都是热闹的微生物殖民地——数十万亿的细菌和其他微生物生活在我们的体内和体表。来自魏兹曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的Ravid Straussman博士和来自哈佛医学院的Todd Golub博士的研究小组联合发现，这些细菌中的一部分也可以帮助肿瘤抵抗药物。
早在2012年，这两个团队将数十种癌细胞株和数十种健康细胞一起培养，发现在数百种组合中，健康细胞在某种程度上帮助癌细胞抵抗了化疗药物。但是，有一个组特别显著：来源于某一个人的皮肤细胞系可以完全保护胰腺癌细胞免受吉西他滨的杀伤。吉西他滨是一种用于治疗胰腺癌的一线药物。
“我们使用越来越多的吉西他滨——比杀死癌细胞所需量的十倍还多——但是人体的皮肤细胞仍然足以保护癌细胞，” Straussman博士说。甚至培养过皮肤细胞的培养液都能保护癌细胞免受吉西他滨的杀伤。显然，皮肤细胞分泌了某种中和药物的化学物质。但是，这种物质是什么呢？蛋白质？DNA？该团队花了数年的时间试图找出这个神秘分子，却一无所获。“我们做了大量的实验，却没有任何突破。这完全说不通。”
▲哈佛医学院的Todd Golub博士（图片来源：Broad Institute）
直到他们对培养液进行了过滤，并发现这彻底消除了培养液保护肿瘤的能力时，他们才终于弄清发生了什么。即使使用孔径非常大的滤纸，也具有这种效果。大多数分子可以很容易地通过大孔径的滤纸，于是他们终于意识到他们在寻找的不是一个分子，而是一种微生物。
最终，研究人员证明了一种称为猪鼻支原体（Mycoplasma hyorhinis）的微生物感染了皮肤细胞。将这种支原体加入到患有肿瘤的小鼠中，则小鼠会对吉西他滨耐药。如果用抗生素杀死细菌，皮肤细胞就不能帮助癌细胞抵抗化疗了。
抗生素对付肿瘤：太天真
事实证明，猪鼻支原体含有一种称为CDD的酶，可以通过将吉西他滨转化为另一种无活性化学物质来消除吉西他滨的作用。而且猪鼻支原体在这一点上并不独特。每九种已知细菌中就有一种含有某个版本的CDD，具有类似的能力。实验发现，一些可以消除药物作用的微生物竟然就存在于胰腺癌患者的肿瘤中。
▲胰腺癌细胞中，我们看到了微生物（亮绿色）的存在（图片来源：The Atlantic）
通过对来自113个胰腺癌患者的肿瘤样本，以及20个健康胰腺的样本进行组织活检，研究人员发现只有15％的健康器官含有微量的细菌DNA，相比之下，含有细菌DNA的肿瘤样本比例为76％。虽然细菌DNA可能会来自死亡细胞，但是团队也在肿瘤内观察到了完整的细菌。他们用可以特异识别细菌分子的发光抗体处理样品，然后通过显微镜直接观察到了它们：位于癌细胞间，甚至有时在癌细胞内的细菌。
在肿瘤中找到的细菌是种类繁杂，但支原体不在其中。可是，几乎所有这些微生物都有CDD酶，几乎所有这些酶都可以中和掉吉西他滨的作用。
Straussman博士认为这些细菌可以通过两种不同的途径达到胰腺。胰腺将激素和消化酶分泌到肠道中，微生物可以通过相反的方向到达胰腺。或者，他们可以通过血液游走。细菌能从我们的胃肠道、口腔和其他器官进入我们的血液。通常，免疫系统会处理掉这些入侵者，但是肿瘤是免疫系统被抑制和血管尤其易漏的地方，因此很容易地作为细菌的避难所。
虽然在肿瘤中发现了细菌，但是“认为抗生素会治愈肿瘤是天真的”， Straussman博士说。首先，微生物只是治疗胰腺癌的诸多障碍之一。其次，抗生素治疗可能杀死在身体其他部位的细菌，有些研究表明某些癌症药物依赖于这些微生物来起作用。最后，患者可能需要长时间服用抗生素才能杀死胰腺肿瘤内潜伏的细菌。他说，一个更好的解决方案是寻找可以阻断CDD酶的分子，从而阻止细菌破坏吉西他滨。
肿瘤微环境：不只是人类细胞
目前还不清楚这些细菌是否会以实验室观察到的程度来中和吉西他滨，更不确定这实际上是否会影响病人的治疗方案。
尽管如此，“这项研究提醒我们，肿瘤微环境不仅仅是由人类细胞组成”，哈佛大学的Emily Balskus博士说。还有微生物。而微生物菌群的变化可能可以解释为什么有些人对治疗反应良好，而其他人则没有。“我们不可能在脱离这些微生物的情况下完全了解人类的健康和疾病” 。
这项工作可能影响癌症药物开发和癌症治疗。医生可能会根据在肿瘤中或其附近发现的微生物，来为患者选择不同的治疗方案。研究人员可能通过直接靶向这些微生物而不是癌细胞来开发新的治疗癌症的方法。
▲魏兹曼科学研究所的Ravid Straussman博士（图片来源：魏兹曼科学研究所）
Straussman博士说：“我们以前认为不会有细菌存在的肿瘤中，其实也有细菌存在，这项发现有广泛的影响。这些微生物可能会影响癌症的许多其他标志。”它们是否会影响患者对以刺激免疫系统为治疗方法的免疫治疗的反应？它们是否影响产生肿瘤的肿瘤干细胞？它们是否影响癌症的转移？
与癌症相关的每一个关键词……它们如何被肿瘤中的微生物影响。这是研究人员需要继续探索的许多方向，但我们还在路上。
原文出处：
Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T，et al.Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.Science.2017 Sep 15;357(6356):1156-1160.
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