盘点：疟疾近期重要研究一览

疟疾是一种由寄生虫引起的威胁生命的疾病，通过受感染的雌蚊叮咬传至人类。然而，2018年世界卫生组织（WHO）报告全球发生了2.19亿疟疾病例。疟疾的特点是周期性发烧，有3天或4天的周期，取决于感染的亚种。这个周期开始于感染者感到寒冷和颤抖，接着是高热，紧接着出现大汗，伴有关节疼痛，剧烈头痛，严重贫血和反复呕吐。慢性感染中可以出脾脏和肝脏的扩大。恶性疟原虫可引起脑出血，导致全身抽搐，昏迷和死亡。2019年4月26日是第12个“全国疟疾日”。今年“全国疟疾日”宣传主题是“消除疟疾，谨防境外输入再传播”。那么近期有关血友病的研究有哪些呢？请随梅斯小编一起来回顾一下：

【1】       Cell：通过抑制蚊子种群就可控制疟疾传播？可能并非如此！

由于雌性按蚊的寿命较短，更迅速的生长发育有利于疟原虫的高效传播。在疟原虫感染的初始阶段，其暴露于蚊子寄主的快速生理变化条件中，会对疟原虫造成一定影响。然而，疟原虫是否利用或与蚊子宿主竞争现有的营养物质仍有待进一步阐明，并且野外环境下的感染更具复杂性，疟原虫和蚊子的相对适应性仍然难以解释。

近日，哈佛T.H.Chan公共卫生学院的学者在Cell上发文Steroid Hormone Function Controls Non-competitive Plasmodium Development in Anopheles，重点阐述了恶性疟原虫发育与按蚊繁殖之间的密切关联性，揭示恶性疟原虫采用非竞争性的资源开发策略来优化卵囊发育过程，同时最大限度地降低对按蚊寄主的资源消耗，这些研究结果对目前提出的旨在抑制蚊子种群的控制策略具有重要意义。

【2】       PNAS：发现DNA解旋酶PfRecQ1调控恶性疟原虫 抗原变异基因家族相互排斥性表达的分子机制

恶性疟原虫独特的var基因家族（约60个基因组成）编码的变异抗原PfEMP1是恶性疟原虫在病人体内实现免疫逃逸的关键因子。在感染红细胞过程中，单个恶性疟原虫在特定时间内只能表达某一个var基因，恶性疟原虫利用这种相互排斥性表达策略来逃避人体对PfEMP1抗原的免疫反应。阐明var基因家族的表达调控机制有望为疟疾疫苗和抗疟药的研发提供新的靶点，因此，这方面研究一直是该领域的国际前沿与热点。

江陆斌团队曾先后证明组蛋白甲基化酶PfSET2与一类长链非编码RNA分别参与调节了var基因的沉默和激活。但由于传统的恶性疟原虫基因编辑技术周期长、效率低，直接阻碍了研究人员对整个var基因调控网络的解析，因此其他相关调控因子目前仍不清楚。江陆斌团队利用自主研发的基于CRISPR/dCas9系统的、高效的恶性疟原虫表观遗传基因编辑技术，在该研究中证实DNA解旋酶PfRecQ1是维持var基因家族相互排斥性表达的关键因子。研究人员在恶性疟原虫中敲除PfRecQ1后，整个var基因家族处于沉默状态；而在敲除株中回复表达PfRecQ1后，又恢复了var基因相互排斥性表达的表型。进一步的研究表明，PfRecQ1控制了var基因转录起始位点附近组蛋白H3K9me3修饰，并且通过调节var基因在细胞核内周上的定位调控var基因的表达。这一研究成果为深入理解恶性疟原虫免疫逃逸的分子机理提供了新的线索，并为新型抗疟药的研发提供了一个全新的潜在靶点。

【3】       NEJM：阿奇霉素对非洲儿童季节性疟疾发病率？

阿奇霉素治疗使埃塞俄比亚儿童颗粒性结膜炎的全因死亡率持续下降。近日研究人员考察了在磺胺嘧啶-阿莫地喹基础上，添加阿奇霉素对季节性疟疾的预防效果。

3-59个月儿童参与研究，在磺胺嘧啶-阿莫地喹基础上，随机添加阿奇霉素或安慰剂。研究的主要终点为非创伤或择期手术导致的住院和死亡。

19578名儿童接受预防治疗，其中阿奇霉素组9735人，安慰剂组9843人。意向分析显示，3个疟疾传播季中，阿奇霉素组250人出现主要终点事件，安慰剂组238人，每1000随访年中事件发生24.8例vs 23.5例（rr=1.1），阿奇霉素治疗导致儿童胃肠道感染（0.85）、上呼吸道感染（0.85）以及非疟疾性发热病事件（0.79）减少。组间不良事件率差异不显著。

研究认为，在磺胺嘧啶-阿莫地喹基础上，添加阿奇霉素不会降低非洲儿童季节性疟疾发病率。

【4】       NEJM：单剂量他非诺喹可预防间日疟原虫疟疾复发

近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，这项在埃塞俄比亚、秘鲁、巴西、柬埔寨、泰国和菲律宾进行的多中心、双盲、双模拟、平行组、随机、安慰剂对照试验。研究人员招募了522名患有经显微镜下确认的间日疟原虫感染（每微升>100至<100000个寄生虫）者和正常葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）活性的患者（正常活性定义为每次试验中测定的中值≥70％） 。所有患者均接受3天的氯喹疗程（总剂量为1500mg）治疗。此外，患者被分配在第1天或第2天（260名患者）300mg剂量的他非诺喹、安慰剂（133名患者）或15mg剂量的伯氨喹，每天一次，治疗14天（129名患者）。该研究的主要结局是Kaplan-Meier估计在6个月时无复发的患者百分比，定义为没有复发性寄生虫血症的间日疟原虫清除率。

在意向治疗人群中，6个月无复发的患者百分比在他非诺喹组为62.4％（95％可信区间[CI]为54.9-69.0），安慰剂组为27.7％（95 ％CI为19.6-36.6），伯氨喹组为69.6％（95％CI为60.2-77.1）。与安慰剂相比，他非诺喹组复发风险的风险比为0.30（95％CI为0.22-0.40，P<0.001）。与安慰剂相比，使用伯氨喹的复发风险比为0.26（95％CI为0.18-0.39，P<0.001）。他非诺喹与血红蛋白水平无症状性下降有关，无需干预即可解决。

    由此可见，在G6PD活性正常的患者中，单剂量的他非诺喹可使间日疟原虫复发风险显著低于安慰剂。

【5】       Blood：PfGARP有望成为疟疾治疗的新靶点

在本研究中，Haifa Almukadi等人采用噬菌体进行cDNA文库筛选的策略鉴别出恶性疟原虫谷氨酸富集蛋白（PfGARP）作为分泌型配体，可识别人红细胞阴离子交换体的胞外段(带3/AE1)作为宿主受体。

PfGARP的区域映射显示，不同的非重叠重复序列分别编码免疫应答表位和核心红细胞结合活性。红细胞结合的PfGARP的重复序列中的多肽序列可诱导红细胞聚集。利用免疫原性重复序列中的多肽，研究人员开发出一种定量免疫分析方法，可检测患者血浆中对PfGARP所产生的选择性免疫应答，提示PfGARP有望成为病程的生物标志物。

总而言之，本研究表明PfGARP可能通过带3蛋白作为宿主受体增强人类红细胞的黏附性。因此，研究人员推测免疫性和药物性抑制PfGARP或可成为减轻脑和妊娠相关疟疾损伤的新治疗方案。