Cell Death Differ：PGC7通过重塑关键发育转录因子的DNA甲基化模式促进肿瘤的致癌性去分化
2021-02-02 xiaozeng MedSci原创
在发育过程中，低分化的癌细胞通常与其谱系前体细胞表现出相似的表型。而正常器官发育过程中的基因表达特征在癌细胞中也被重新激活，这在很大程度上也促进了肿瘤的恶性转化。
在发育过程中，低分化的癌细胞通常与其谱系前体细胞表现出相似的表型。而正常器官发育过程中的基因表达特征在癌细胞中也被重新激活，这在很大程度上也促进了肿瘤的恶性转化。然而，相关的潜在分子事件仍然未知。
肝细胞癌（HCC）作为全球范围内最常见的预后不良的癌症之一。保留肝前体信号的分化较差的肝癌通常具有高度侵袭性，且临床预后较差。既往研究显示，表达CK7或CK19等双能肝祖细胞标志物的HCC的预后极差，这也说明，在HCC的恶性转化过程中，调控肿瘤细胞谱系逆转的机制尤为重要。
在该研究中，基于对体外肝细胞分化模型的分析，研究人员发现母源因子PGC7（也称为DPPA3，STELLA）的表达水平与肝脏发育、HCC谱系逆转以及肿瘤分化息息相关。
PGC7的表达与肝脏发育和肝癌致癌性去分化相关
在肝细胞成熟过程中，PGC7的表达水平下调，并从分化能力良好的肝细胞逐渐分化为分化程度较低的肝细胞。全基因组甲基化测序发现，PGC7可以引起发育相关基因的启动子去甲基化。基于信号通路的网络分析表明，PGC7的下游靶标可能形成与发育转录因子激活相关的网络。
进一步的研究显示，PGC7的过表达赋予了HCC细胞祖细胞样特征。机制研究显示，PGC7能够阻止UHRF1的核转运，并促进GLI1和MYCN的启动子去甲基化，二者均是HCC自我更新和分化的重要调节因子。
PGC7/GLI1/MYCN通路在HCC癌性去分化中的临床意义
敲除或抑制GLI1可有效的下调MYCN的表达，消除PGC7的作用，并使HCC细胞对索拉非尼（sorafenib）治疗敏感。此外，研究人员发现，临床HCC患者中PGC7与GLI1/MYCN以及谱系分化标记之间存在着显著相关性。PGC7的表达可能通过促进关键发育转录因子的启动子去甲基化而将HCC推向“去分化的”祖细胞谱系状态。
总而言之，该研究结果显示，抑制PGC7/GLI1/MYCN信号通路或可逆转分化状态差的HCC，并为HCC患者提供新的治疗策略。
原始出处：
Yan, Q., Zhang, Y., Fang, X. et al. PGC7 promotes tumor oncogenic dedifferentiation through remodeling DNA methylation pattern for key developmental transcription factors. Cell Death Differ (26 January 2021).
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