Psychiatry Res:尼古丁使用严重程度的脑转录组和GWAS研究
2024-03-03 xiongjy MedSci原创 发表于上海
该文构建了与吸烟程度相关的区域特异性亚网络,并鉴定了与CPD相关的基因集。他们还发现了与吸烟相关的三个中枢蛋白,这些蛋白与应激反应、药物记忆、钙稳态和抑制控制有关。
吸烟对健康有害,每年全球导致超过800万人死亡。虽然通过基因组关联研究(GWAS)已经发现了许多与吸烟相关的遗传变异,但对这些变异对吸烟相关行为影响的神经途径知之甚少。
鉴于尼古丁成瘾是一种慢性脑疾病,这篇文献旨在探索这些GWAS识别的变异在神经回路中的表达情况,并解析其对吸烟程度的影响。
方法上,该研究团队利用了BrainSpan的转录组数据构建了整个大脑和区域内的共表达网络,并通过GWAS识别了与吸烟每天香烟数(CPD)相关的风险变异。随后,他们使用独立数据集验证了区域特异性亚网络中每个基因集与CPD之间的关联,并进行了生物信息学分析,具体来说,首先使用了MAGMA将英国生物样本库(UKB)GWAS的CPD汇总统计数据转换为基于基因的结果,接着通过使用PINPPA将来自UKB GWAS的基于基因的CPD关联强度与脑区域特异性共表达子网络相结合,鉴定了每个大脑区域中富集CPD相关基因的重要子网络,随后还使用来自 GSCAN 的 GWAS 数据(不含 UKB 样本)确认每个特定区域子网中的基因集关联与 CPD 共同相关,最后用 STRING 进行蛋白质-蛋白质相互作用分析,并使用 CentiScaPe 评估网络特性,还做了功能富集分析,看每个子网中的基因是否具有特定的功能特征。
从结果来看,作者鉴定出了与CPD相关的八个脑区特异性共表达亚网络:杏仁核、海马、背外侧前额叶皮层(MPFC)、眶额叶皮层(OPFC)、背外侧前额叶皮层、纹状体、丘脑中背外侧核和主运动皮层。八个亚网络中的每个基因集都与CPD相关。
作者还在杏仁核中鉴定了由GRIN2A编码的三个中枢蛋白、在海马中鉴定了由PMCA2编码的中枢蛋白、在MPFC、OPFC、纹状体和背外侧前额叶皮层中鉴定了由SV2B编码的中枢蛋白。
值得注意的是,胰腺分泌通路出现在所有显著的蛋白质相互作用亚网络中,这表明吸烟与胰腺疾病之间存在多效性影响。这三个中枢蛋白和基因与应激反应、药物记忆、钙稳态和抑制控制有关。
总的来说,这项研究提供了尼古丁使用严重程度神经遗传基础的新证据:通过整合脑转录组和GWAS数据,构建了与吸烟程度相关的区域特异性亚网络,并鉴定了与CPD相关的基因集,还发现了与吸烟相关的三个中枢蛋白与应激反应、药物记忆、钙稳态和抑制控制有关。这些发现有助于我们更好地理解尼古丁滥用的神经生物学机制。
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