彭道泉教授：药物减肥降低心血管事件的证据实现“零突破”！SELECT研究解读丨AHA23

2023年11月11-13日，美国心脏协会科学年会（AHA23）在美国费城以线下的形式举办，本次大会公布了多项最新科学研究（Late-Breaking Science），我们非常荣幸地邀请中南大学湘雅二医院彭道泉教授进行解读！

研究背景

尽管肥胖是心血管病的重要危险因素，但减肥是否能降低心血管事件仍然缺乏明确的证据。过去10多年里，临床研究一直在探索减肥治疗对合并ASCVD或ASCVD高危的肥胖/超重患者心血管病事件的影响，几项大规模随机双盲研究先后探讨了减肥药西布曲明、盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮缓释片及5-羟色胺受体激动剂氯卡色林（lorcaserin）的心血管安全性，结果均提示不能减少主要心血管事件（MACE）。更令人意外的是Look Ahead研究通过强化生化方式减重也未能显著降低糖尿病合并肥胖患者的ASCVD事件。

研究结果及临床意义

2023年AHA科学年会公布的SELECT研究显示，对于没有糖尿病但合并ASCVD及ASCVD高危的肥胖或超重患者，与安慰剂比较，司美格鲁肽治疗可显著降低主要心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）20%。这一研究的意义在于首次证实了通过药物减肥，可降低非糖尿病肥胖患者的心血管事件。

该研究分层分析显示，司美格鲁肽对三项分终点均有降低，包括心血管死亡下降15%。由于第一次要终点（心血管死亡）没有达到统计学差异，对其他次要终点没有进行统计学分析，但从风险比的95%置信区间中可以发现，司美格鲁肽治疗组的非致死性心肌梗死、冠脉血运重建、心衰住院、全因死亡的最大风险比均小于1，提示有统计学意义趋势。

此外，从生存曲线趋势中发现，随着观察时间超过36个月，治疗组与对照组的事件差异（心血管死亡、心衰复合终点、全因死亡）进一步扩大，提示治疗时间越久，司美格鲁肽组获益越大。

图1 主要和确定的次要疗效终点首次事件时间分析

表1 主要和次要首次事件发生时间疗效终点

与以往减肥研究阴性结果相比，此项研究成功的关键可能与减肥程度有关，本研究司美格鲁肽治疗组平均体重降低9%以上，远超过以往的药物和生活方式减肥幅度。目前只有减肥手术的减肥幅度（20%以上）超过司美格鲁肽，减肥手术也是同样可显著减少心血管事件。

但本研究数据显示，两组很早就出现心血管事件差异，提示心血管事件降低似乎并不完全与体重降低同步，因为体重降低带来的心血管事件降低需要一定时间。推测司美格鲁肽降低心血管事件与多种机制有关：如抑制炎症（CRP显著降低）、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血小板聚集等。

此外，司美格鲁肽降低血压、降低血脂、减少血糖升高等都有参与心血管保护，这些因素的保护效应需要更长时间出现，这也可部分解释治疗36个月后两组事件差异扩大的原因。

总之，这项研究提示，减肥可显著降低心血管病风险，但要满足以下两点：首先需要达到足够降重幅度，其次要兼顾降低其他心血管危险因素。GLP-1受体拮抗剂是目前能满足这两项条件的主要减肥药物。