王建祥：CAR-T治疗的安全性与应用
2018-12-10 佚名 ioncology
CAR-T大多数应用自体的淋巴细胞，鼠源性序列为主。通用型CAR-T与人源化CAR-T各自有其自身的特点，二者可以互为补充。第一，自体CAR-T制备周期长，使用成本高，因此体现了对通用性CAR-T的需求。第二，通用性CAR-T应用鼠源性序列，这种外源性的序列免疫原性强，应用后体内存活时间短。因此若需要更长时间的CART的存活，就体现了对人源化CAR-T的需求。总之，两种CAR-T目前都在发展阶段。
通用型CAR-T与人源化CAR-T的特点及前景
CAR-T大多数应用自体的淋巴细胞，鼠源性序列为主。通用型CAR-T与人源化CAR-T各自有其自身的特点，二者可以互为补充。第一，自体CAR-T制备周期长，使用成本高，因此体现了对通用性CAR-T的需求。第二，通用性CAR-T应用鼠源性序列，这种外源性的序列免疫原性强，应用后体内存活时间短。因此若需要更长时间的CART的存活，就体现了对人源化CAR-T的需求。总之，两种CAR-T目前都在发展阶段。个人认为，人源化CAR-T的制备方法成熟度要高于通用性CAR-T。
国内许多研究单位开发人源化CAR-T，并用于急性淋巴细胞白血病的治疗，并取得了较好的疗效。但是，目前仍缺乏针对两种CAR-T疗效的“头对头”的比较。因此，并没有临床数据可证实人源化CAR-T较通用型CAR-T疗效更优，这有待临床数据的积累和证实。从理论上推测，人源化CAR-T疗效持续时间更长。
通用型的CAR-T的制备是将异体的T细胞的TCR位点敲除，使其丧失免疫反应。一次大量制备，可储存后供不同的患者使用。这极大地提高了便利性，也提高了时效性。目前，通用型CAR-T仍处于临床试验阶段，已显示其有效性，但其安全性值得关注。另外，通用型的CAR-T能扩增至多少代，是需要回答的科学问题。一批通用型CAR-T的制备并非一劳永逸，仍具有应用的时间性问题，细胞扩增的次数问题，需要探索哪些是最优化的生产、制备的时期和条件。解决了上述问题后，需要进一步观察，通用型CAR-T在临床应用中的安全性和有效性。若上述问题得以需解决，通用型CAR-T将比个体的CAR-T使用更方便，更具有时效性。
个体化CAR-T的安全性及临床疗效的考量
目前，CAR-T治疗仍处于初期阶段，也面临着安全性的挑战。这些安全性问题主要体现在以下方面。首先，T细胞的激活将导致许多细胞因子的释放，包括T细胞激活和巨噬细胞释放相应的细胞因子。这些细胞因子将引起许多的毒副反应。其次，CAR-T进入机体不同部位引起组织损伤，包括对中枢神经系统损伤。这些炎症反应或者神经毒性也可以造成患者的死亡，进而引发研究者对CAR-T安全性的担忧。
随着人们对CAR-T治疗的毒副作用的认识不断加深，在国际和国内的血液学界都已制订出针对上述毒副作用的诊治处理意见和指南。这将有效地减轻或控制CAR-T治疗相关的副作用，进而有效提高了CAR-T治疗的安全性。
目前，国际和国内研究所报道的CAR-T治疗淋巴细胞白血病的疗效总体反应率超过80%，甚至90%以上。CAR-T用于淋巴瘤治疗的总体反应率可达50%左右。因此，CAR-T治疗重在严格控制并发症，提高安全性上。为了使CAR-T的疗效维持时间更长，需要对患者应用CAR-T治疗后提供较好的、全程的、“链条化”的治疗。注重此类患者的全程管理，以基本解决患者的长期生存问题。
造血干细胞移植和CAR-T是血液肿瘤治疗的两种不同方法，实践证实，两者可相互补充。一部分患者应用造血干细胞移植后，可选择CAR-T疗法做挽救性治疗。在难治复发的白血病或淋巴瘤应用CAR-T治疗后维持缓解时间并不长，尽管已达到微量残留病阴性，但仍有部分患者面临复发的难题。如何解决这一问题呢？其实，在CAR-T治疗后桥接造血干细胞移植治疗，是解决这一问题的较好的方法。在国际和国内上，均有研究者曾尝试这种方法，并证实了这种方法的有效性。
正如造血干细胞移植和CAR-T可互相补充，在血液肿瘤的疾病管理中，我们可以将不同的技术有机地结合起来，在不同的环节，采用不同的治疗手段，在恰当的时机，有效桥接两种治疗手段，从而使患者在有效的治疗里，完成全程管理并达到最佳疗效。
中国与国际CAR-T及细胞治疗行业比较
目前，在国际范围内CAR-T治疗发展最活跃的国家是美国和中国。我国近年来所取得的成就也得到了国际上的关注和认可。美国所追求的是将CAR-T作为产品和药品注册研究，现在已经有两个药物获批上市。我国目前以CAR-T的技术开发和应用为主，近期也开始将CAR-T应用于新药注册研究。从这一点上讲，我们较美国起步晚一些。但国内的CAR-T研究者已经意识到这一问题，有一批公司正在进行新药注册和申请，时间可弥补差距。
另外，在如何选择 CAR-T的研究靶点，如何改进CAR-T开发技术，如何提高CAR-T疗效，如何减轻副作用等问题上，尽管两国的技术路线不同，但各具特色。国内已经出现了针对多靶点的CAR-T，也开发了提高疗效的新方法，包括应用PD-1抑制剂，这些都是具有我们中国特色的CAR-T技术。值得期待的是，国内的CAR-T能够尽快突破临床研究，完成新药注册并投入临床。我们十分感兴趣的是未来的一段时间内，让CAR-T治疗成为完整的技术体系，而不是单一靶点的临床研究手段。
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