波齐替尼上市遭拒 难治突变20ins该如何治疗
2022-11-28 找药宝典 网络 发表于上海
近日，三代EGFR抑制剂poziotinib（波齐替尼）的新药申请（NDA）遭FDA拒绝，用于先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
近日，三代EGFR抑制剂poziotinib（波齐替尼）的新药申请（NDA）遭FDA拒绝，用于先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。0.1% - 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，因此被称之为难治突变。此次波奇替尼上市被拒，那么EGFR20INS都有哪些药物可以治疗呢？
1.amivantamab
2021年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。
Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。
该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。
中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。
进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。
amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。
2.mobocertinib
2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市申请，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！
该决定是基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。
试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受过铂类治疗。
在研究的第二部分，即扩展阶段，在以下 7 个队列中以 160 毫克的日剂量对莫博替尼进行了评估：
队列 1（n = 22）：既往接受过铂类治疗、患有难治性EGFR外显子 20 插入阳性疾病且没有活动性、可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者；
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队列 2：患有难治性疾病和HER2外显子 20 插入或点突变且没有活动性、可测量的 CNS 转移的患者；
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队列 3：患有难治性疾病和EGFR或HER2外显子 20 插入或点突变以及可测量的活动性 CNS 转移的患者；
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队列 4：初治患者或患有其他EGFR突变（有或没有T790突变、罕见EGFR突变）的难治性疾病患者；
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队列 5：先前对 EGFR TKI 有反应的难治性疾病和EGFR外显子 20 插入患者；
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队列 6：EGFR外显子 20 插入的初治患者；
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队列 7：具有EGFR / HER2突变的难治性疾病和其他肿瘤类型（非 NSCLC）患者；
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该试验的第 3 部分包括一个 EXCLAIM 扩展队列，该队列包括 96名先前接受过铂类治疗的EGFR外显子 20 插入阳性患者（n = 86）。
在 2021 年 ASCO 年会上公布的最新数据，患者的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78% ，中位缓解持续时间（DoR)为 17.5 个月,中位无进展生存期(PFS）为 7.3 个月，中位总生存期（OS）为 24 个月。
在安全性方面，安全性与EGFR TKI的已知安全性一致，有22%-25%的患者发生了AE，需要调整减少剂量，10%-17%的患者因发生AE停止治疗。
除了两款获批上市的药物，还有一些在研药物展现很好的疗效。
3. DZD9008
DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20 号外显子插入突变设计的全球首创(First-in-class)小分子化合物，目前在全球范围内尚未有针对该适应症被批准上市的靶向药物。该研究共纳入,97 例 EGFR or HER2突变的NSCLC ，接受DZD9008 的剂量为 50 mg to 400 mg, 每日一次治疗。其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）
4. CLN-081
CLN-081是一种新型的口服泛EGFR抑制剂，去年ESMO年会报道了CLN-081剂量探索的I期临床研究初步数据。共纳入9例既往含铂化疗进展的患者，行不同剂量CLN-081治疗，包括7例30mg每天两次（BID）、1例45mg BID（1例）、1例65mg BID。
5例患者可评估疗效，2例部分缓解，2例缓解的患者既往均接受过波齐替尼和TAK-788治疗。疾病稳定的3例患者中，2例先前接受过波齐替尼或TAK-788治疗，1例未接受过靶向治疗。
5. PLB1004
PLB1004是第三代EGFR抑制剂，具有全球知识产权，与现有一线药物相比，不仅对Exon 19 Del、T790M、脑转移均有效；对Exon 21 L858R药效更好，安全性更高；对罕见突变药效优于阿法替尼。最重要的是对靶向药物不敏感的Exon 20插入突变有高效，是目前20ins领域覆盖突变类型较多的一款新药。
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