晚期EGFR突变肺腺癌一线奥希替尼治疗又有新模式！结合手术、放疗获更长生存

表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期肺腺癌（LAD）患者在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后不可避免地会出现耐药性。本研究旨在分析原发性肿瘤巩固治疗（PTCT）对接受一线奥希替尼治疗的患者的影响。本回顾性队列研究纳入的患者为 III 期或 IV 期晚期 LAD，具有 EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变），接受一线奥希替尼治疗并获得疾病控制。治愈性剂量的原发性肿瘤放疗或原发性肿瘤切除术被归为 PTCT。比较了接受和未接受PTCT的患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。纳入了 106 例患者，中位年龄为 61.0 岁，其中 42% 为男性，73.6% 为从不吸烟者。67.9%的患者存在外显子19缺失，30.2%的患者程序性细胞死亡配体1（PD-L1）肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）<1%。33.0%发生脑转移，40.6%发生寡转移。53 例（50%）患者接受了 PTCT。接受PTCT的患者的PFS [30.3（95%置信区间（CI），24.1-36.4）vs 18.2（95% CI，16.1-20.2）个月；p=0.005] 和OS [未达到 vs 36.7（95% CI，32.5-40.9）个月；p=0.005] 显著优于未接受PTCT的患者。多因素分析显示，PTCT与较好的PFS [风险比（HR）0.22；95% CI，0.10-0.49；p<0.001] 和OS [HR，0.10；95% CI，0.01-0.82；p = 0.032] 独立相关。PTCT的PFS获益在各亚组间一致，HR在年龄<65岁、男性、吸烟者、IVB期疾病、L858R、PD-L1表达⩾1%、非寡转移和脑转移患者中往往较低。本研究表明，在晚期EGFR突变LAD患者中，接受PTCT的患者的生存结局显著优于未接受PTCT的患者。生存获益在不同亚组间一致。

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尤其是腺癌患者，表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的驱动基因突变之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有优于化疗的无进展生存期（PFS）和更少的不良事件，已被批准用于转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗。最近的研究表明，第三代 EGFR-TKI 的治疗结局（中位PFS，18.9-19.3 个月）优于第一代 TKI。

对EGFR-TKIs的耐药性似乎是一个不可避免的问题。研究者提出与其他治疗方法联合使用，以延缓EGFR-TKI耐药性。在L858R突变或外显子19缺失患者中，将第一代EGFR-TKI与抗血管生成药物或化疗联合使用，可改善PFS；而奥希替尼和贝伐珠单抗联合治疗未能显示出这些生存获益。最近，研究表明，相比仅全身治疗，在全身治疗的基础上加入胸外科手术或放疗，能够实现更好的疾病控制，尤其是对于寡转移性 NSCLC。对于 EGFR 突变 NSCLC 患者，在第一代 EGFR-TKI 中加入局部巩固治疗，包括手术或放疗，也展现出生存获益。然而，在第三代TKI中加入局部治疗的效果尚不清楚。

本回顾性队列研究的目的是分析原发性肿瘤巩固治疗（PTCT），包括治愈剂量的原发性肿瘤放疗或原发性肿瘤切除术，对接受一线奥希替尼治疗并获得疾病控制的肺腺癌（LAD）患者的影响。

研究方法

纳入了 2017 年 11 月至 2021 年 5 月在中山医学大学医院、台中荣民总医院、国立台湾大学医院和国立台湾大学癌症中心接受治疗的肺癌患者。被诊断为 III 期或 IV 期晚期 LAD、具有 EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）、接受奥希替尼一线全身治疗并获得疾病控制的患者符合条件。接受早期LAD手术切除和疾病复发的患者也被纳入分析。如果患者同时存在 EGFR 外显子 20 插入突变、奥希替尼治疗出现无法耐受的副作用、体能状态差 [东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）⩾3] 或存在其他活动性癌症，则被排除在外。奥希替尼治疗后未达到疾病控制的患者也被排除在外。此外，接受化疗、抗血管生成药物或任何抗癌药物与奥希替尼联合治疗的患者被排除在外。在根治性切除术前后接受过辅助或新辅助化疗的患者符合条件。

患者被分为PTCT组（治疗组）和非PTCT组（对照组）。PTCT的定义包括原发性肿瘤切除术或放疗。使用任何方法切除原发肿瘤都被视为手术切除，只要病理学家判定切缘为 R0。放疗方法包括立体定向消融放疗（SABR）或常规放疗。SABR 连续进行 4-10 天，每次分次剂量范围为 6-12 Gy。常规放疗的剂量为 50-70 Gy，分 25-35 次。两组患者均允许转移部位的姑息性放疗或手术切除。

研究结果

患者及人口统计数据

初始筛查发现了 131 例 III 期或 IV 期晚期 LAD 患者。在剔除不符合纳入和排除标准的患者后，剩下 107 例患者进行倾向评分匹配。最终，纳入了106例接受一线奥希替尼治疗的患者。图1 展示了患者纳入流程。患者的人口统计学特征总结于表1。患者的中位年龄为61岁。44例（41.5%）为男性，78例（73.6%）为从不吸烟者。72 例（67.9%）存在 EGFR 外显子 19 缺失（19del），34 例（32.1%）存在 L858R 突变。53例（50.0%）患者接受了PTCT，包括27例原发性肿瘤切除术，26例原发性肿瘤放疗。接受PTCT的患者IVA期疾病和疾病稳定的可能性高于未接受PTCT的患者。

图1

表1

PTCT组与非PTCT组的生存结局和疾病进展模式

106例患者的中位PFS为26.2 [95%置信区间（CI），19.7-32.6] 个月，中位OS为44.0（95% CI，36.7-51.4）个月（表2）。中位随访时间为25.1个月（IQR，20.1-33.5）。PTCT组的PFS [30.3（95% CI，24.1-36.4）vs 18.2（95% CI，16.1-20.2）个月；p=0.005；风险比（HR）0.48；95% CI，0.29-0.81] 和OS [未达到 vs 36.7（95% CI，32.5-40.9）个月；p=0.005；HR，0.28；95% CI，0.11-0.69] 显著优于非PTCT组（图2）。在接受PTCT的患者中，接受原发性肿瘤放疗的患者和接受原发性肿瘤切除术的患者的PFS和OS优于仅接受奥希替尼治疗的患者。

表2

图2

60 例患者（56.6%）出现疾病进展（PD），包括PTCT组26例患者和非PTCT组34例患者（表2）。PTCT组和非PTCT组的PD率相似（49.1% vs 64.2%；p = 0.117），PTCT组的原发肿瘤进展率低于非PTCT组（3.8% vs 47.1%；p < 0.001）。

临床因素对结局的影响和亚组分析

单因素和多因素生存分析结果见表3。关于PFS，单因素分析显示，男性、IVB期、L858R突变和未进行PTCT与较差的预后相关。多因素分析显示，男性、IVB 期、L858R 突变和未进行 PTCT 与较差的 PFS 独立相关。关于OS，单因素分析显示，无脑转移和PTCT与较好的结局相关。多因素分析显示，年龄<65岁、外显子19缺失和PTCT与较好的OS独立相关。

表3

PTCT的PFS获益在各亚组间一致（图3）。某些亚组的HR似乎较低，但置信区间重叠。对年龄（⩾65岁 vs <65岁；HR，0.81 vs 0.28）、性别（男性 vs 女性；HR，0.23 vs 0.71）、吸烟行为（吸烟者 vs 从不吸烟者；HR，0.16 vs 0.64）、分期（IVA vs IVB；HR，0.88 vs 0.38）、EGFR突变亚型（19del vs L858R；HR，0.41 vs 0.38）、PD-L1表达（⩾1 vs <1%；HR，0.30 vs 0.52）、寡转移（否 vs 是；HR，0.38 vs 0.64）和脑转移（否 vs 是；HR，0.64 vs 0.27）进行了亚组分析。在IVB期疾病患者中，接受PTCT的患者的中位PFS为30.3（95% CI，20.4-40.2）个月，未接受PTCT的患者为15.6（95% CI，11.4-19.9）个月（p = 0.009）。在L858R突变患者中，接受PTCT的患者的中位PFS为23.0（95% CI，14.7-31.3）个月，未接受PTCT的患者为10.5（95% CI，8.5-12.6）个月（p = 0.009）。在PD-L1表达⩾1%的患者中，接受PTCT的患者的中位PFS为30.3（95% CI，21.8-38.7）个月，未接受PTCT的患者为13.7（95% CI，8.3-19.2）个月（p = 0.003）。在非寡转移患者中，接受PTCT的患者的中位PFS为31.2（95% CI，21.9-40.4）个月，未接受PTCT的患者为17.3（95% CI，14.7-19.9）个月（p = 0.006）。在脑转移患者中，接受PTCT的患者的中位PFS为31.2（95% CI，22.6-39.7）个月，未接受PTCT的患者为11.0（95% CI，9.9-12.0）个月（p = 0.003）。

图3

PTCT相关不良事件

随访期间，放疗组11例患者出现具有临床意义的肺炎（表4）。在这些患者中，1级和2级肺炎分别发生于8例（30.8%）和3例（11.5%）患者。接受常规放疗的患者和接受SABR的患者的肺炎发生率没有显著差异。在接受手术的患者中，4例发生手术并发症，包括2例（7.4%）皮下气肿、1例（3.7%）肺动脉损伤、1例（3.7%）乳糜胸。没有发生PTCT相关致命事件。

表4

讨 论

本研究表明，在接受一线奥希替尼并获得疾病控制的EGFR突变晚期LAD患者中，PTCT延长了PFS和OS。生存获益在某些亚组中似乎更显著，包括 <65 岁、男性、吸烟者以及具有 L858R 突变、PD-L1 表达 ⩾1%、非寡转移和脑转移患者。

在寡转移性NSCLC患者中，将局部巩固治疗（LCT）加入全身治疗可改善生存结局。在接受EGFR-TKI或化疗的患者中，接受LCT治疗的患者的PFS优于未接受LCT治疗的患者。这些研究具有一些共同的特征。首先，有 5 个以上转移病灶、多发性脑转移或胸腔/心包积液的患者不符合条件。第二，对所有转移部位进行放疗或手术切除。尽管 LCT 对这些患者是可行的，这种疗法存在多部位放疗的风险。3-4 级放射性肺炎和 5 级治疗相关事件在先前的研究中也有报道。

最近，研究显示，原发性肺肿瘤放疗或切除术联合全身治疗可为转移性 NSCLC 患者带来生存获益。Ohtaki 等人表明，在接受一线 EGFR-TKI （33 例）或 ALK-TKI（3 例）治疗的患者中，挽救性手术是安全的，并且可能延长OS。在这项回顾性研究中，3 年 OS 和无复发生存率分别为 75.1%（95% CI，55.9-86.9%）和 22.2%（95% CI，8.6-39.7%）。Tseng等人的分析显示，在466例接受一线EGFR-TKIs治疗的转移性NSCLC患者中，76例接受了原发性肿瘤切除术（PTR）。与未接受PTR的患者相比，接受PTR的患者的PFS（25.1 vs 9.4个月；p < 0.001）和OS（56.8 vs 31.8个月；p = 0.004）显著较长。Kuo等人的研究也显示，在EGFR突变IV期NSCLC患者的一线EGFR-TKI治疗中加入PTR具有显著的生存获益（PFS，26.9 vs 13.0个月；p < 0.001）。在 Hsu 等人的研究中，在一线 EGFR-TKI 治疗后进行原发性肺肿瘤放疗，而不是 PTR。与未接受放疗的患者相比，接受放疗的患者的PFS（27.5 vs 10.9个月；p < 0.001）和OS（NR vs 38.0个月；p < 0.001）显著更长。上述这些研究均未使用奥希替尼作为一线治疗。

原发性肿瘤治疗可降低肿瘤负荷和肿瘤扩散的可能性，改善全身治疗的效果。在接受 EGFR-TKI 治疗的患者中，耐药亚克隆存在于疾病进展前。根据 Al-Halabi 等人的分析，大多数 EGFR-TKI 失败最初来自原发肿瘤。在Hsu等人的研究中，未接受原发性肿瘤放疗的患者的原发性肿瘤进展率显著高于接受放疗的患者（55.4% vs 25.0%；p = 0.011）。在本研究中，未接受PTCT的患者的原发肿瘤进展率显著高于接受PTCT的患者（47.1% vs 3.8%；p < 0.001）。因此，将PTCT（手术或放疗）加入全身治疗是实现更好的原发肿瘤控制和提高全身治疗疗效的合理方法。

在EGFR突变转移性NSCLC患者中，临床特征，包括男性、吸烟状况、IVB期疾病、非寡转移和脑转移，与不良预后有关。在分子方面，具有L858R突变或PD-L1高表达的患者对治疗的反应较差，生存较差。在第一代和第二代EGFR-TKI单药治疗研究中，L858R突变患者的PFS短于19del患者。尽管奥希替尼的PFS和OS优于第一代EGFR-TKIs，L858R患者的疗效趋向于低于19del患者（HR，1.00 vs 0.68）。相反，经化疗或抗血管生成药物与第一代 EGFR-TKI 联合治疗，L858R 患者的 PFS 获益优于 19del 患者。然而，在WJOG9717L研究中，奥希替尼和贝伐珠单抗联合治疗未能显示出生存获益；此外，对于L858R患者，接受联合治疗的患者的PFS往往短于接受奥希替尼单药治疗的患者。治疗反应的多样性可能是由于不同的细胞行为和肿瘤微环境。据报道，携带L858R和19del的NSCLC细胞系具有不同的EGFR磷酸化和下游信号通路。相比之下，EGFR突变NSCLC患者中PD-L1高表达与更不稳定的基因组改变和更高的TKI耐药可能性有关。此外，EGFR突变肺肿瘤具有较弱的免疫原性。因此，PTCT 可能有助于恢复免疫、减少肿瘤干细胞亚克隆以及降低肿瘤异质性，从而改善 EGFR-TKI 的全身控制。在本研究中，将 PTCT 加入奥希替尼在某些亚组中更有益，包括 <65 岁、男性、吸烟者、IVB 期疾病患者以及 L858R、PD-L1 表达 ⩾1%、非寡转移和脑转移的患者。相反，在⩾65岁的患者中，生存获益不那么显著，这可能是由于老年人手术或放疗相关风险较高。我们的结果表明，PTCT改善奥希替尼治疗疗效，并且获益在耐药风险较高的患者中更为显著。

最近，Zeng 等人的一项回顾性研究分析了在一线或二线奥希替尼治疗后存在寡残留的 NSCLC 患者中加用 LCT 的疗效。在该研究中，108 例患者中有 14 例被归类为 LCT 组，接受了原发肿瘤或转移部位的手术、放疗或放射外科治疗。结果显示，在奥希替尼中加入LCT后，PFS较好（NR vs 12.8个月，p = 0.001），原发肿瘤（12.5% vs 33.0%）和CNS（21.6% vs 50.0%）失败较少。我们研究的不同之处在于，仅分析了接受一线奥希替尼治疗的患者。此外，包括了寡转移或非寡转移患者。我们关注巩固治疗对原发肿瘤而不是对转移部位的影响。

本研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，因此选择偏倚是不可避免的。PTCT组较多患者被诊断为IVA期疾病，奥希替尼治疗后疾病稳定。这些发现可能是因为PTCT组的一些患者在接受PTR时发生了胸膜转移。虽然不能排除选择偏倚，但PTCT在IVB期疾病患者中表现出显著的生存获益。因此，结果表明，在接受 PTCT 的患者中，PTR 或放疗可能有助于获得更好的结局。其次，样本量不够大，一些亚组之间的比较没有统计学意义。第三，随访时间可能不够长，分析亚组时OS结局不成熟。正在进行的II期试验NORTHSTAR（NCT03410043）纳入了EGFR突变IIIB期或IV期NSCLC患者，探索在奥希替尼中加入放疗或手术的疗效。该研究结果可能有助于阐明PTCT和奥希替尼联合治疗的益处。

本研究表明，在EGFR突变晚期LAD患者中，接受PTCT的患者的PFS和OS显著长于未接受PTCT的患者。PFS获益在<65岁、男性、吸烟者、IVB期疾病患者以及L858R突变、PD-L1表达⩾1%、非寡转移性疾病或脑转移患者中更为显著。需要更多的前瞻性研究来验证这些发现。

参考文献：

Wu JJ, Tseng JS, Zheng ZR, Chu CH, Chen KC, Lin MW, Huang YH, Hsu KH, Yang TY, Yu SL, Chen JS, Ho CC, Chang GC. Primary tumor consolidative therapy improves the outcomes of patients with advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma treated with first-line osimertinib. Ther Adv Med Oncol. 2024 Jan 3;16:17588359231220606. doi: 10.1177/17588359231220606. PMID: 38188463; PMCID: PMC10768585.