如何治疗多发性骨髓瘤抗BCMA治疗中的长期免疫效应细胞相关血液毒性

ICAHT

B细胞成熟抗原(BCMA) 是调节B细胞生命周期的细胞表面蛋白，在恶性浆细胞上普遍过表达，导致肿瘤存活和增殖，是多发性骨髓瘤的理想治疗靶点。与抗BCMA治疗相关的常见毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT)和感染。

CRS和ICANS的治疗策略已经较为成熟，但ICAHT的风险分层和管理仍在探索。近日《Expert Review of Anticancer Therapy》发表一篇文章，描述了多发性骨髓瘤抗BCMA治疗相关长期ICAHT的管理策略，包括风险分层和治疗。

引言

在BCMA CAR-T的研究中，高达95%的患者发生ICAHT(长期和深度血细胞减少)，超过半数患者在30天后持续存在。长期ICAHT引起的感染也很常见，并且在许多接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的患者中持续存在。

早期ICAHT定义为在开始抗BCMA治疗后30天内发生的血细胞减少。CAR-T后早期ICAHT多较为严重(3-4级)，中性粒细胞是最常见的受影响谱系。对于接受CAR-T细胞治疗的患者，由于清淋化疗，ICAHT通常在14天内发生，大多数患者在第21天计数快速恢复，计数恢复的中位数时间取决于产品。血细胞计数恢复后，部分患者可出现双相性血细胞减少，在细胞输注后第21天至第30天出现第二次计数下降。接受双特异性抗体（BsAb）治疗的患者也可能发生早期ICAHT，可能与开始治疗时的既往治疗线数或由于疾病负荷导致的免疫功能障碍有关。

晚期ICAHT为抗BCMA治疗开始后持续超过30天的血细胞减少，并且可能与CAR-T细胞治疗后的骨髓发育不良、CRS、托珠单抗和/或类固醇或BsAb持续作用有关（因其通常需要每周或每两周给药直至疾病进展）。随着抗BCMA治疗越来越多，ICAHT的管理对临床医生来说很重要。

风险因素和风险分层

很多因素可能与抗BCMA治疗的ICAHT有关。基础骨髓瘤、基线高骨髓浆细胞负荷(≥50%)和循环浆细胞与CAR-T后重度ICAHT有关。既往治疗（包括烷基化剂、干细胞移植或桥接治疗）可损害和抑制骨髓储备，可能因接受抗BCMA治疗而加剧。升高的炎症标志物如血清铁蛋白和C反应蛋白(CRP)、CRS和免疫效应细胞相关的噬血细胞淋巴组织细胞增多症样综合征(IEC-HS)也与ICAHT有关。年龄和/或衰弱也可能与延长ICAHT有关。长期血细胞减少的其他病因，包括潜在克隆性造血(CHIP)和继发性恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病），也应该考虑。

CAR-HEMATOX评分系统使用基线血细胞计数、CRP和铁蛋白水平来识别可能存在发生深度ICAHT和感染风险的淋巴瘤患者，已在骨髓瘤患者中得到验证，可能是一种有用的预后工具，用于对抗BCMA CAR-T细胞治疗的患者进行风险分层。CAR-HEMATOX评分高的患者在CA-T后发生重度全血细胞减少、CRS、ICANS和感染的风险较高。高分可以提醒临床医生采取更早、更广泛的预防措施来预防CRS、ICANS和感染。myCARe系统是一种最近验证的预后工具，用于确定抗BCMA CAR- T治疗的患者预后。也可能根据高CAR-HEMATOX评分，结合myCARe系统，选择CAR-T的替代疗法。

早期ICAHT的管理

CAR-T后早期ICAHT的管理包括通过输注浓缩红细胞、输注血小板、生长因子支持和感染预防来支持受影响的细胞系(表1)。关于输血阈值的机构实践通常来源于造血干细胞移植支持治疗方案的指南。根据这些机构标准进行的红细胞和血小板输血可以暂时提高血红蛋白和血小板计数，但应考虑避免长期并发症，如铁超载和血小板无效。

G-CSF安全有效，可降低中性粒细胞减少症和随后的感染。G-CSF也可以在CAR-T细胞治疗后第2天用于重度ICAHT的高风险患者，但最佳起始时间仍在探索。对于接受CAR-T治疗的患者，建议从细胞输注后第14天开始使用G-CSF治疗≥3级中性粒细胞减少症。对于BsAb，建议考虑G-CSF用于治疗≥3级中性粒细胞减少症，但要避免CRS恶化。

对于接受抗BCMA治疗的患者，感染预防至关重要(表1)。对于接受CAR-T治疗的患者，大多数临床医生使用的预防方案与接受造血干细胞移植的患者使用的方案相似。抗病毒预防应在第0天开始，并在CAR-T输注后至少持续12个月，或在接受BsAb治疗时无限期持续，停药后持续3个月。抗菌和抗真菌预防早在第0天开始，并持续到ANC>500μL。在细胞输注后30天内，应考虑使用喷他脒[磺胺过敏、细胞减少、肾功能不全者]或磺胺甲恶唑/甲氧苄啶预防肺孢子虫肺炎(PJP)，并应持续到CD4+T细胞计数改善到200 μL以上。患者还应根据机构方案接种疫苗。

对于接受抗BCMA BsAb治疗的患者，建议在开始治疗和治疗期间考虑抗病毒和PJP预防。长期中性粒细胞减少、长期使用皮质类固醇和有复发感染史的患者应考虑抗真菌和抗菌预防(表1)。

长期ICAHT的管理

CAR-T后或BsAb治疗期间的中性粒细胞减少症和感染可能需要使用G-CSF，但考虑到CRS加重，建议谨慎避免在CRS期间使用。建议考虑非聚乙二醇化G-CSF治疗≥3级中性粒细胞减少症。teclistamab剂量频率降低(两周一次和每月一次)也可以在保持疗效的同时降低感染的发生率，应视为一种降低感染风险的策略，特别是考虑到感染风险因BsAb治疗的慢性性质而有所增加。应经常监测接受BsAb治疗的患者，并报告任何感染症状。

在回顾性研究中，血小板生成素受体(TPO)激动剂、艾曲波帕或romiplostim可改善长期ICAHT患者的血小板减少症，并用于血小板输血无效的血小板减少症，但还需要前瞻性数据来证实。对于接受CAR-T治疗的患者，如果患者在细胞输注后第21天仍依赖输血且血小板<30k/cumm，建议考虑使用TPO激动剂。

低丙种球蛋白血症和浆细胞耗损引起的感染是接受抗BCMA治疗的患者的重要考虑因素。长期低丙种球蛋白血症可能使患者易患病毒、细菌或真菌感染。CAR-T后的低γ -球蛋白血症多为短暂性，通常在6个月内消退，但持续6个月以上的低γ -球蛋白血症并不罕见。在BCMA CAR-T的关键研究中，低丙种球蛋白血症和感染最常发生于输注后8周至6个月内，且超过60%的患者接受了IVIG。由于持续治疗，BsAb治疗中的低γ -球蛋白血症会随着时间的推移而恶化，感染率也较高。对于接受CAR-T和BsAb治疗的患者，支持预防性使用IVIG的数据有限，建议每月监测IgG水平，并考虑在复发性感染患者中补充IVIG，并预防性地维持IgG水平≥400mg/dL。对于未来的前瞻性研究来说，将预防性IVIG的使用纳入其中，以确定感染预防的真正意义是很重要的。

输注先前收集的CD34+造血干细胞（也称为干细胞增强[stem cell boosts]）是缓解CAR-T细胞治疗患者长期ICAHT的有效方法。但干细胞增强需要储存和获取以前的干细胞，对于部分患者来说可能不可行。由于现有研究的回顾性，干细胞增强的最佳时机和剂量也仍不清楚。鉴于最近关于CAR-T治疗后恶性肿瘤的讨论，在进行造血干细胞增强之前还应考虑长期血细胞减少的其他病因，包括既往多线治疗患者的疾病复发和第二恶性肿瘤(骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病/T细胞恶性肿瘤)。虽然没有关于在接受BsAb的患者中使用干细胞增强剂的公开数据，但CAR-T后增强剂的耐受性良好，并且其使用不应妨碍患者接受抗BCMA BsAb。

参考文献

James A. Davis, Mary McGann, Jessica Marini & Hamza Hashmi (16 Apr 2024): How to manage prolonged immune effector cell-associated hematotoxicity (ICAHT) related to BCMA-directed myeloma therapy, Expert Review of Anticancer Therapy, DOI: 10.1080/14737140.2024.2344650