Nature专题:风湿性疾病患者患新型冠状病毒的危险因素、结局及治疗

2022-03-30 赛金风湿汇 强克

现有证据表明,这一人群感染SARS-CoV-2和COVID-19不良医疗结果的风险略高于普通人群。

2019冠状病毒大流行给普通人群及风湿病患者带来了挑战,包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS COV-2)感染的风险较高和COVID-19的不良结局。目前的数据表明风湿病与COVID-19的额外风险相关,COVID-19的结果主要受共病和特定疾病状态或治疗的影响。尽管我们在治疗COVID-19疾病方面取得了长足的进步,并有有效的疫苗接种策略,但针对风湿性疾病患者的具体考虑还没有明确的解决方法。这篇关于COVID-19疾病研究最新的一个综述,可以帮助我们了解该人群的临床护理需求。

近期,在风湿领域权威杂志《Nature Reviews Rheumatology》(影响因子IF:20.543)上介绍了风湿性疾病患者患2019冠状病毒的危险因素、结局及治疗。

 

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资讯来源

Grainger, R., Kim, A.H.J., Conway, R. et al. COVID-19 in people with rheumatic diseases: risks, outcomes, treatment considerations. Nat Rev Rheumatol (2022).

https://doi.org/10.1038/s41584-022-00755-x

关键点

  1. 患有免疫性或炎性风湿性疾病的患者在接触SARS-CoV-2后可能比普通人群感染SARS-CoV-2的风险更高,尽管这一风险可能性很小。
  2. 风湿性患者患COVID-19的风险似乎是由共病、糖皮质激素或利妥昔单抗治疗和高疾病活动所导致。
  3. 患有轻度COVID-19的免疫性或炎性风湿性疾病患者应在发病后1-3周停止服用免疫调节药物。
  4. 风湿性疾病患者COVID-19阳性或轻度COVID-19症状和不良预后的危险因素应停止服用免疫调节药物,并考虑用抗病毒药物治疗。
  5. 大多数风湿性疾病患者对SARS-CoV-2疫苗产生抗体反应,B细胞耗竭疗法和霉酚酸酯等药物发生反应不良的风险较高。
  6. 强烈建议患有免疫性或炎性风湿性疾病的人接种SARS-CoV-2疫苗,包括推荐的加强剂量,尽管一些证据表明特定人群的反应减弱。

介绍

01

2019年12月开始发现COVID-19病例,在过去两年来,卫生系统和公共卫生应对一直是全球关注的焦点。虽然已经确定了几种有效的治疗方法,但疫苗是有效管理大流行的最大希望。快速开发和部署针对SARS-CoV-2的高效疫苗是我们这个时代最伟大的科学成就之一。

对许多人来说COVID-19是一种自我限制的病毒性疾病。COVID-19可引起肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肾衰竭、血栓并发症、细胞因子风暴、多器官衰竭和死亡。
根据关于COVID-19的许多基于大规模人群或健康系统的研究报告表明,在风湿性疾病患者中COVID-19住院或死亡的风险升高(表1)。在超过30000名RA患者和美国退伍军人事务医疗系统相同数量的匹配对照者中,RA患者住院或死亡的风险更高(HR 1.35;95%可信区间1.10–1.66)。在英国初级保健数据库OpenSafe对1700万成年人进行的一项研究中,类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)或银屑病患者合并组的新冠肺炎相关死亡风险略高于普通人群。在一项涉及8297名自身免疫性炎症性风湿病患者的韩国研究中,新冠肺炎相关死亡的风险高于无风湿病的匹配队列(校正OR  1.69; 95% CI1.01–2.84)。总体而言,COVID-19的个体化研究结果表明,与一般人群相比,风湿性疾病患者的住院风险增加,并且可能有COVID-19的其他严重后果,其中一些风险归因于并存症。风湿性疾病合并COVID-19患者的高发病率表明,这些因素的影响是非常重要的。COVID-19全球风湿病专家联盟(C19-GRA)自COVID-19流行开始,接受专业医师的登记,并为风湿病患者提供了进一步的COVID-19结果。
表1风湿病患者COVID-19住院或死亡风险报告
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CTD,结缔组织病;NR,没有报告;RA,风湿性关节炎

aHR和OR报告来自模型,包括对最大数量或类型的可能混杂因素的调整。b比较人群包括风湿病人群。c对照人群与风湿病人群分离。

C19-GRA有81个国家的20000多条病例记录,每一个都有详细的关于风湿性疾病、治疗和COVID-19病程的人口和临床数据。在前600份记录中(截至2020年4月),277人(46%)住院,在截至2020年6月底的3729份报告中,有390人死亡(10.5%)。在对截至2020年6月C19-GRA记录的3729名风湿性疾病患者队列(北美1105名(29.6%),欧洲2315名(62%))的分析中,死亡风险与年龄、共病和糖皮质激素使用(≥10mg强的松当量每日)相关(表2)。
来自C19-GRA的四项研究进一步为研究提供了重要的附加信息。第一项是对截至2020年8月美国风湿病患者的种族预后进行检查。非洲裔美国人、拉丁裔和亚裔患者都比白人患者需要呼吸机支持和住院的几率更高。在第二项研究中,研究人员在C19-GRA登记的RA患者队列中检查了不良结果的风险,以及使用靶向合成DMARDs和生物DMARDs (bDMARDs)的影响。在COVID-19发病前接受Janus激酶(JAK)抑制剂或利妥昔单抗治疗的RA患者比接受TNF-抑制剂治疗的患者有更高的预后不良的几率。在第三项研究中,研究人员报告了39名怀孕期间患有COVID-19的风湿性疾病妇女的妊娠结局普遍良好。第四项研究分析了来自C19-GRA注册、来自COVID-19和炎症性肠病或皮肤牛皮癣患者国际注册的汇总数据,以检查接受TNF抑制剂治疗的患者的结果。在来自74个国家的6000多名COVID-19患者中,接受TNF抑制剂联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗或接受硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤单药治疗的患者住院或死亡风险更高。甲氨蝶呤单药或JAK抑制剂单药治疗比仅接受TNF抑制剂的患者的效果要好。

表2 来自COVID-19全球风湿病联盟的研究报告了风湿病患者的预后

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总的来说,现有数据表明,使用许多传统合成DMARD和bDMARD并不会增加COVID-19不良结局的风险,符合ACR和EULAR的建议,即在已知未接触SARS-CoV-2的情况下,继续使用这些药物进行目前的治疗,以保持良好的疾病控制。利妥昔单抗的使用具有挑战性,因为COVID-19不良预后的风险必须与正在治疗的风湿病的严重程度相对照。利妥昔单抗最常用于血管炎等疾病的治疗,在这些疾病中,替代疗法(通常是环磷酰胺)可能具有类似的不良后果风险,尽管由于环磷酰胺的使用相对较少,这种可能性尚未得到很好的研究。

COVID19的管理

02

风湿病患者COVID-19的管理应基于患者是处于病毒复制早期还是过度炎症晚期(图1和表3)。针对病毒结合或复制的治疗通常被认为在疾病早期有最大的效果,而免疫调节疗法在疾病晚期有作用。
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图1 风湿病患者SaRS-CoV-2感染前和感染后。风湿病患者居住在SARS-CoV-2社区传播地区时应采取的行动,取决于他们是否未受感染,或已确诊无症状或有症状(轻、中、重度或危重)的COVID-19。

NIH COVID-19指南描述了指导治疗的SARS-CoV-2感染严重程度的临床谱(框1)。除了疾病严重程度外,NIH的COVID-19治疗指南小组建议根据患者的物理位置(门诊或住院)定制治疗管理。
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因此,风湿病患者的COVID-19管理应基于导致不良结果的已知危险因素,如年龄、65岁、是否存在合并症、免疫抑制程度、COVID-19的临床严重程度和提供护理的地点。

门诊患者的管理

 

在病毒复制的早期阶段,大多数风湿病患者的症状较轻,可通过适当的简单自我护理观察到,特别是在免疫抑制程度较低且无主要合并症的情况下。ACR建议COVID-19患者在症状缓解后7-14天或SARS-CoV-2检测阳性后10-17天暂时停用大多数免疫抑制药。EULAR建议对受感染人群使用风湿病药物的个体化方法。在一般人群中,100%的感染者在感染后19天内产生了抗体;因此,对正在康复的人来说长期服药似乎是不合理的。
在有临床恶化风险的风湿病患者中,可以考虑在疾病早期,通常在症状出现后的头10天,使用针对病毒受体结合域或病毒复制的单克隆抗体。针对SARS-CoV-2刺突结合蛋白组分的中和性单克隆抗体治疗可以减少门诊患者的COVID-19病情发展。
美国食品和药物管理局(FDA)根据两项随机对照试验的结果,扩大了将抗SARS-CoV-2单克隆抗体疗法作为高危患者暴露后预防(PEP)的紧急使用授权。未完全接种疫苗或接种后免疫反应不充分的风湿病患者应考虑进行PEP治疗。评估免疫缺陷个体使用SARS-CoV-2单克隆抗体进行暴露前预防的研究正在进行中,尤其对那些疫苗应答不充分的个体(NCT04625725)感兴趣。

住院患者的管理

 

目前,COVID-19住院患者的管理取决于疾病的严重程度,特别是氧气需求和通气状态。例如,那些住院但不需要补充氧气的患者可能不需要任何特定的治疗,而那些已经发展到需要低流量补充氧气的患者应该接受瑞德西韦、地塞米松或这两种药物的组合。病情较严重的患者应接受地塞米松治疗,在某些情况下,还应额外使用IL-6抑制剂或JAK抑制剂进行免疫调节。
对于已经发展到COVID-19较严重的炎症期的患者,具体的管理侧重于抑制病理免疫反应。目前,地塞米松治疗与需要补充氧气的住院患者的生存益处相关,特别是那些病情严重并已发展到有创机械通气的患者。
SARS-CoV-2单克隆抗体可能在COVID-19住院患者的治疗中发挥作用。接受BCDT或其他严重损害体液免疫反应的风湿性疾病住院患者有望从这种治疗中受益。

COVID19疫苗接种注意事项

 

正如前面提到的,COVID-19疫苗的快速开发是现代医学最伟大的成就之一。目前有6种COVID-19疫苗广泛使用,包括mRNA疫苗(BNT162b2(辉瑞)和mRNA-1273 (默德纳))、病毒载体疫苗(ChAdOx1(阿斯利康)、Ad26.COV2(强生)和Gam-COVID-Vac(也称为Sputnik V))、灭活病毒疫苗(科兴和国药)。这些疫苗的构建在其他地方讨论,提供保护的免疫反应概述在图2。

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图2 疫苗诱导的免疫应答及免疫抑制的潜在作用。

疫苗接种产生的保护性反应需要多个免疫细胞的连续激活。在接种免疫原后,树突状细胞激活CD4+T细胞,极化成多种辅助T细胞亚群,包括T卵泡辅助T细胞(TFH)。可溶性免疫原也会激活与TFH细胞相遇的免疫原特异性naive B细胞。这种相互作用是诱导T细胞依赖的B细胞应答启动生发中心应答的关键步骤,生发中心应答产生成熟B细胞库,其中含有对免疫原具有高亲和力的多种B细胞受体阵列。这些成熟的B细胞可以进一步分化为记忆B细胞或抗体分泌细胞(ASCs)。B细胞受体库(以及抗体分泌)的多样化对于免疫原包含的众多表位的广泛覆盖和病毒变异的中和至关重要。免疫抑制药物影响T细胞和B细胞的功能。已知或怀疑免疫抑制剂对T细胞和B细胞对SARS-CoV-2疫苗的应答有影响。影响免疫系统但不太可能直接干扰T细胞和B细胞免疫应答的药物,因为它们的作用机制也被展示出来。

疫苗接种的不良时间和风湿病发作

 

尽管风湿病患者免疫原性相关数据对于了解哪些患者可能有次优疫苗应答很重要,但所有患者都更关注不良反应的风险。关于风湿性疾病患者接种疫苗后不良事件发生率的比较数据很少,但大流行前进行的研究结果表明,接受安慰剂或活带状疱疹疫苗的SLE患者的局部和全身反应率相似(尽管疫苗与较高的注射部位反应率相关)。
mRNA疫苗接种与疾病暴发的理论风险相关,尤其是SLE患者。I型干扰素的系统浓度在病毒感染(包括SARS-CoV-2感染)时增加,并与mRNA接种有关。由于I型干扰素浓度在疾病中升高,如SLE(抑制I型干扰素是治疗靶点),因此疫苗诱导的I型干扰素浓度升高有可能导致风湿性疾病发作。在接受了两剂基于mRNA疫苗的1,377名多发性呼吸衰竭患者中,11%报告出现需要治疗的症状;与这些爆发相关的因素包括既往感染SARS-CoV-2、既往免疫爆发(接种疫苗6个月内)和联合免疫调节疗法的使用。

总结

国际风湿病学界对COVID-19大流行的快速反应,为风湿病患者迫切的临床问题提供了一些答案。现有证据表明,这一人群感染SARS-CoV-2和COVID-19不良医疗结果的风险略高于普通人群。在这一组中,一些不良预后的风险与合并症的负担有关,但似乎也与活动性疾病、糖皮质激素和DMARD的使用有关。风湿病学研究界将需要保持这一势头,提供及时和信息丰富的数

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