Cell：应对感染，无需抗生素，“驯化”细菌共建合作防御系统
2018-08-13 佚名 中国生物技术网
抗生素的滥用是导致抗生素耐药性的原因，虽然很多可疑的细菌被杀死了，但是更多具有耐药性的细菌却生存下来，并恣意地繁衍。但如果抗生素不是治疗传染性疾病的最后手段，那会是什么呢？
美国Salk研究所的研究人员们报告称，给小鼠服用膳食铁元素补充剂能使其在正常致命的细菌感染中存活，并导致这些细菌的后代毒性减弱。这项研究于2018年8月9日发表在《Cell》上，它描述了不使用抗生素治疗方法的临床前研究，比如营养干预，这种方法可以使宿主和病原体之间的关系从对抗转向合作。
研究通讯作者，副教授Janelle Ayres说：“抗生素和抗菌剂是医学界最重要的成就之一，我们当然要继续努力开发新的抗菌药物。但是我们需要从历史中总结教训，并考虑治疗感染性疾病的其他方法。我们的研究表明，如果我们能提升宿主的健康水平，我们就可以驯服细菌的行为，使它们不会引起疾病，而不是简单的杀死细菌。事实上我们能够驱动菌株的进化方向，使它们不会那么危险。”
Ayres是研究微生物与宿主相互作用的先驱，她发现，越来越多的证据表明，除了我们的免疫系统能够杀死病原体之外，我们还拥有所谓的合作防御系统，它在宿主与微生物的相互作用过程中促进健康。比如，在2017年，她的团队发现，沙门氏菌可以克服宿主在生病时对食物的厌恶，从而为细菌提供更多营养，也会使得宿主的感染更弱。2015年，Ayres的实验室发现小鼠体内的一种大肠杆菌能通过预防消瘦的方式提升小鼠对肺部和肠道感染的耐受性，消瘦指的是一种常见的、致命的肌肉组织损失，常发生于严重感染期间。
Janelle Ayres团队曾发现一种大肠杆菌菌株（左）能够阻止感染鼠伤寒沙门氏菌（中）和伯克霍尔德氏菌（右）的小鼠肌肉萎缩。图片来源：Salk Institute
在当前的研究中，Ayres的团队使用小鼠研究了一种由柠檬酸杆菌（CR）引起的IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%203" target="_blank">胃肠道感染，引发小鼠腹泻，体重减轻，并且在极端情况下导致死亡（CR与病原体大肠杆菌有关，这种细菌会导致食品召回）。
为了阐明合作防御系统的新机制，该团队使用了一种致死剂量50 (LD50)的创新方法。该方法能杀死50%的宿主，而另一半则会存活下来。利用系统生物学方法，他们分析了被感染却健康的小鼠、被感染且生病的小鼠、未被感染的健康小鼠所诱导的基因活动。通过这项分析，他们发现，在被感染却健康的小鼠体内，铁代谢增加了。
图片来源：Cell
为了测试在感染期间促进合作防御系统铁代谢的重要性，Ayres团队对小鼠使用了LD100剂量的柠檬酸杆菌（它应该杀死100％的宿主群体），并对其中一半的小鼠喂食正常饮食，而另一半则喂食补充了铁元素的饮食，持续14天，然后恢复正常饮食。
在第20天的时候，无铁组的小鼠全部死于感染。然而，在补铁组中的小鼠中，即使在第30天的时候，所有的小鼠仍然活着，并且很健康。研究人员发现，即使他们使用LD100剂量的病原体，持续两周补铁都可以使小鼠生存并保持健康。
在实验过程中的组织分析表明，这两组感染小鼠体内的细菌水平相当，然而补铁组的小鼠保持了健康，而没有补铁的小鼠则生病了。Ayres和她的团队使用膳食铁元素补充剂作为工具来研究铁代谢治愈感染的机制。
他们发现，短期的铁补充会导致小鼠体内产生急性的胰岛素抗性状态。这会使从肠道中吸收的葡萄糖减少，从而导致肠道中糖量增加，被病原体用于代谢。葡萄糖代谢增加能够阻止病原体激活导致疾病的基因。此外，研究团队还发现，他们可以不使用铁元素，而通过补充葡萄糖来获得同样的效果。
有趣的是，Ayres和她的团队发现，在被柠檬酸杆菌感染一年之后，接受为期2周补铁的小鼠仍然活着并且健康，而且它们的IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%203" target="_blank">胃肠道中仍然存在着这些病原体。Ayres说：“这使我们非常兴奋，因为这表明我们使这些病原体向着致病性减弱的方向进化了。”
为了确定事实是否如此，该团队对从小鼠体内分离出的柠檬酸杆菌的基因组进行了测序。他们发现，在那些会引起疾病的基因产生了突变，并失去了功能。这表明，通过为病原体增加葡萄糖供应，研究人员阻止了细菌打开会导致宿主患病的基因。而且，随着时间推移，在满足了营养需求的情况下，这些病原体的有害性降低了，和宿主的合作性更强了。
虽然Ayres的团队在临床前研究中发现膳食铁是治疗感染性腹泻的有效方法，但是Ayres指出，铁并不适用于所有感染性疾病的治疗。她说：“对于某些感染来说，比如疟疾，补充铁是一个糟糕的主意，因为寄生虫在铁存在时会生存得更好。然而，我们的这些发现使我深受鼓舞，因为它表明，通过饮食中含有的常见元素来控制宿主和病原体的代谢状态在治疗某些感染方面非常有效。这意味着我们能以一种在全球范围内都更容易实现的方式来治疗。
Janelle Ayres（左一）及其团队 。图片来源： Salk Institute
该团队接下来计划研究这些致病性减弱的细菌是否可以被用于活体疫苗，以及是否（并且弄清楚在什么情况下）可以会恢复致病性。
原始出处：Karina K. Sanchez, Grischa Y. Chen. Alexandria M. Palaferri Schieber, et al. Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen. Cell. August 09, 2018
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#Cell#
36
#CEL#
28
学习了，分享了
54
学习谢谢分享
69
好
60
学习了，谢谢分享
58
谢谢，谢谢分享
51
很棒的研究，boss看起来年轻漂亮~
20
学习了
22
阅
0