【论著】新型国产取栓装置用于急性缺血性卒中治疗的有效性及安全性研究

摘要：目的 评估新型国产取栓装置(Swebus支架)实施颅内大血管闭塞取栓介入治疗的有效性和安全性｡ 方法 采用多中心､前瞻性､随机对照试验设计,将16家医院卒中中心自2020年5月至2022年9月收治的234 例发病24 h内的急性颅内大血管闭塞患者,通过随机区组､随机信件形式分为试验组(Swebus支架取栓,114例)和对照组(Solitaire FR支架取栓,120例)｡通过血管造影明确颅内大血管急性闭塞,术后根据改良脑梗死溶栓(mTICI)试验评估主要有效性结局指标[术后即刻血管再通(mTICI分级≥2b级)],次要有效性结局指标为术后24 h美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和术后90 d预后良好[改良Rankin量表(mRS)评分≤ 2分]率､股动脉穿刺至血管再通或再通失败时间,通过术后24 h内严重不良事件发生率､症状性颅内出血发生率及术后90 d脑血管性死亡发生率评估治疗安全性｡ 结果 试验组与对照组的术后即刻血管再通率差异无统计学意义[96. 5% (110 / 114)比92. 5% (111 / 120),P = 0. 169],术后90 d 预后良好率[54.4%(62 / 114)比49. 2%(59 / 119),P = 0. 463]､股动脉穿刺至血管再通或再通失败时间[(73 ± 44)min比(78 ± 50)min,P = 0. 487]､术后24 h NIHSS评分[12. 5(7. 0,20)分比12. 0(6. 5,20)分,P = 0. 794]差异均无统计学意义｡两组术中至术后24 h严重不良事件发生率[13. 2%(15 / 114)比13. 3%(16 / 120),P = 0.968]､术后24 h内症状性颅内出血发生率[10. 5%(12 / 114)比12. 5%(15 / 120),P = 0. 637)､术后90 d脑血管性死亡发生率[11. 4%(13 / 114)比10. 0%(12 / 120),P = 0. 728]差异均无统计学意义｡ 结论 新型国产支架Swebus支架用于颅内大血管闭塞性急性缺血性卒中取栓治疗的有效性和安全性不劣于Solitaire FR支架｡

自2015 年以来,血管内治疗急性前､后循环大血管闭塞性缺血性卒中的大型随机对照试验结果相继发表,肯定了血管内再通治疗对急性缺血性卒中的治疗意义,其中支架取栓装置,尤其是Solitaire FR取栓支架,是目前应用最为广泛的取栓装置之一。

近年来,国产取栓支架的研发与应用日渐兴起,多项国产取栓支架临床研究结果已经发表。目前国内已有RECO支架被国家食品药品监督管理局批准上市,上市前国内的多中心随机对照试验已证明其临床疗效不劣于Solitaire FR 支架,上市后的研究结果同样表明其安全性和有效性与Solitaire FR支架相当｡本研究旨在比较一款新型国产取栓支架(Swebus颅内取栓支架)与Solitaire FR 支架在颅内大血管闭塞性急性缺血性卒中治疗中的安全性和有效性｡

1 对象与方法

本研究为多中心､前瞻性､随机､对照临床试验(注册登记号:ChiCTR1900028623),国内共有16 个研究中心经竞争入组参与本研究｡本研究已通过首都医科大学宣武医院伦理委员会的审查批准(伦理审批号:临械审[2019]017 号)｡各中心在取得患者或其授权的法定代理人签署的知情同意书后,以随机区组､随机信件的形式确定每例患者接受Swebus支架取栓(试验组)或Solitaire FR 支架取栓(对照组)的治疗,随机信件由专门人员派送到各中心,术前患者或其法定代理人均知晓分组情况｡

1. 1 对象

纳入标准:(1)年龄18 ~ 80 岁;(2)出现符合急性缺血性卒中诊断标准的临床症状,且存在静脉组织型纤溶酶原激活物(intravenous tissue-type plasminogen activator,IV t-PA)禁忌证或4. 5 h 内IV t-PA治疗失败;(3)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分8 ~ 29 分;(4)起病24 h内影像学检查(CT或MRI)提示颅内大血管急性闭塞,且经术中血管造影明确;(5)本次卒中前改良Rankin 量(mRS)评分0 ~ 2 分;(6)参与者愿意遵守研究方案要求和数据收集程序,患者本人或指定的法定代理人理解并签署研究方案知情同意书｡

排除标准:(1)基线血小板计数< 30 × 109 / L;(2)重度持续性高血压(血压> 185 / 110 mmHg);(3)不耐受麻醉､抗凝药物治疗,有凝血功能障碍或脑出血症状;(4)对对比剂或镍钛合金过敏;(5)参加其他同类临床试验且尚未完成随访,或经评估依从性差;(6)妊娠或哺乳期妇女;(7)预期寿命少于6个月,或存在精神疾患､认知或情绪障碍;(8)CT或MRI 提示颅内出血或大面积脑梗死[Albert 卒中项目早期CT评分(ASPECTS)< 6 分､核心梗体积≥70 ml 或核心梗死面积> 1 / 3 大脑中动脉供血区];(9)其他临床医师认为应排除的病例(如血糖< 2. 7 mmol / L或> 22. 2 mmol / L;血栓近端有明显血管狭窄,妨碍取栓支架回收等)｡

1. 2 资料收集

收集患者的一般资料及临床资料,包括年龄､性别､既往病史(高血压病､高脂血症､糖尿病､冠心病､心房颤动､既往卒中)､术前NISSS评分､本次发病至穿刺时间､取栓次数､血管闭塞部位(颈内动脉颅内段､大脑中动脉､基底动脉､椎动脉)､手术入路(经桡动脉､股动脉､颈动脉､肱动脉)､术中补救处理(动脉溶栓､抽吸取栓､支架置入)､术后血管再通情况､术后90 d mRS评分､术后24 h NIHSS评分｡

1. 3 操作过程

手术首选局部麻醉(若患者难以配合则改用全身麻醉),患者取仰卧位,常规消毒双侧腹股沟及会阴皮肤(若选择其他入路则按部位消毒),铺无菌洞巾,在超声引导下采用改良Seldinger技术穿刺股动脉成功后置入8 F动脉鞘,全身肝素化(首次剂量2 ~ 3 mg / kg,1 h后给半量,2 h后给首次剂量的1 / 4,以后每隔1 h给前次剂量的半量,若减到10 mg时,每隔1 h给予10 mg;本中心按体质量2 / 3给予肝素,其他中心依各经验,方法不限),分别以5 F猪尾导管及单弯导管行全脑血管造影,明确血管真腔及血栓长度,根据造影后血管闭塞情况和血管部位选择适当类型的支架[Swebus支架(北京泰杰伟业科技有限公司,中国;试验组)或Solitaire FR支架(美敦力公司,美国;对照组)]｡经微导管释放支架等待5 ~ 10 min 后牵拉收回取栓装置,为了减少血管损伤,每套装置最多进行3次取栓操作(从取栓支架导入至取栓后撤出体外的过程为1次),术中根据血管再通情况选择Swebus支架或Solitaire FR支架进一步取栓操作,或行补救治疗(动脉溶栓､抽吸血栓､置入支架)｡术后即刻行血管造影,术后24 h内复查头部CT平扫,术后90 d通过电话等方式进行临床随访｡

1. 4 评估指标

评估有效性的主要结局指标为术后即刻血管再通,血管再通定义为改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级≥2b 级｡次要有效性结局指标包括术后90 d预后良好(mRS评分≤ 2 分)率､股动脉穿刺至血管再通或再通失败时间和术后24 h NIHSS评分。

评估安全性的指标主要包括术中至术后24 h严重不良事件(serious adverse event,SAE)发生率､术后24 h 症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)发生率以及术后90 d脑血管性死亡发生率｡根据国家食品药品监督管理局､国家卫生健康委员会2020年联合发布的《药物临床试验质量管理规范》第十一条第一款第二十七项目规定,SAE指“受试者接受试验用药品后出现死亡､危及生命､永久或者严重的残疾或者功能丧失､受试者需要住院治疗或者延长住院时间,以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件”;但因按方案入院接受血管造影､支架取栓手术而住院,为先前存在的疾病进行诊断或择期手术(病情加重或发作频率增加除外),入住疗养院､康复机构､临终关怀机构等不被视为不良事件,不纳入SAE统计｡术后24 h sICH定义为术后24 h 内复查头部CT 显示颅内新发出血灶,并引起神经功能恶化或死亡(NIHSS评分较术前至少增加4分)｡脑血管性死亡指死因与脑血管病相关或可能相关的死亡所有安全性指标由各中心临床事件委员会(Clinical Events Committee,CEC)专门人员进行评估｡

1. 5 样本量

样本量的计算基于术后即刻血管再通率｡根据既往研究的结果,当研究者假设对照组治疗后的血管再通率约为89. 5%,预计试验组可以达到同样的水平｡最终,根据统计学原理共需纳入不少于218例患者,每组109例,非劣效界值为- 12%,Ⅰ 类错误概率α取0. 05(双侧)或0. 025(单侧),把握度(1 - β)取80%,假设脱落率为5%｡

1. 6 统计学分析

研究按照意向性分析｡统计软件应用SAS 9. 4或以上版本及SPSS 26. 0版本,均采用双侧检验(特殊说明除外),以P≤ 0. 05 为差异有统计学意义｡采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性分析｡符合正态分布的计量资料以x- ± s 表示,非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,计数资料以率(%)表示｡计量资料的组间比较根据数据分布采用成组t 检验(满足方差齐性､正态性)或Wilcoxon秩和检验(不满足方差齐性或正态性),计数资料组间比较采用χ2 检验(不适用时采用Fisher确切概率法),等级资料采用Wilcoxon 秩和检验或CMH(Cochran-Mantel-Haenszel)检验｡

2 结果

2. 1 一般资料

各中心连续纳入2020年5月至2022年9月接受急性颅内大血管闭塞取栓治疗的卒中患者235例,1例患者符合排除标准,最终纳入234 例｡234 例患者中,男162例(69. 2%),女72例(30. 8%);年龄18 ~84岁,平均(64 ± 11)岁;术前NIHSS 评分1~5 分,中位数评分为16(12,20)分｡其中试验组114 例对照组120例｡两组患者一般资料和术中相关资料的差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2. 2 有效性指标

总体的术后血管即刻再通率为94. 4%,试验组和对照组患者的术后即刻血管再通率分别为96. 5%､92. 5%,差异无统计学意义(P = 0. 169)｡试验组术后90 d 预后良好率为54. 4%,与对照组(49. 2%)比较,差异无统计学意义(P = 0. 463)｡两组股动脉穿刺至血管再通或再通失败时间､术后24 h NIHSS评分差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡各有效性指标比较结果见表2｡

2. 3 安全性指标

术中至术后24 h 内发生SAE 共31 例,试验组和对照组分别为15､16 例,两组SAE 发生率差异无统计学意义(P = 0. 968)｡试验组15 例SAE 中,脑出血7 例,脑水肿､脑梗死､颅内高压､脑疝､脑出血合并脑疝､脑梗死合并脑疝､脑梗死合并脑出血､支架内血栓形成合并消化道出血各1 例;对照组16 例SAE 中,脑出血4 例,死亡3 例,脑梗死､脑疝､脑出血合并脑疝､脑梗死合并脑出血各2 例,脑梗死合并脑疝1 例｡试验组的术中至术后24 h sICH 发生率为10. 5%,与对照组(12.5%)比较,差异无统计学意义(P = 0. 637)｡总体术后90 d 的脑血管性死亡发生率为10. 7%,试验组(11. 4%)与对照组(10. 0%)比较,差异无统计学意义(P = 0. 728)｡见表2｡

3 讨论

取栓支架对急性缺血性卒中的临床价值已被多项研究证实,本研究中,新型国产支架的术中至术后24 h SAE､sICH 及术后90 d 脑血管性死亡发生率均与Solitaire FR 支架结果相似;试验组的术后即刻血管再通率､术后90 d 预后良好率数值均略高于对照组,而股动脉穿刺至血管再通或再通失败时间和术后24 h NIHSS 评分数值略低于对照组,但两组的有效性结局指标和安全性结局指标的差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡

目前中国卒中发病率､患病率处于双高的阶段,其中以缺血性卒中多见,临床对取栓支架的需求不断上升｡近年来,进口Solitaire FR 等支架迅速在国内普及,而我国研制取栓支架起步晚､规模小､创新不足,目前尚未在国内广泛应用｡RECO 支架是最早上市的国产支架,已有多项研究肯定了其对急缺血性卒中救治的临床意义,证实了其与Solitaire FR支架效果相当｡此外,国产Skyflow 支架在取栓试验中也有不劣于进口支架的报道。目前,多款国产取栓支架已获国家食品药品监督管理局认证,自指南将血管内取栓治疗列为Ⅰ 类推荐后,更多相关的临床试验在国内多中心开展｡国内科研机构还自主研制了Flextake､Syphonet 等取栓支架,但国产支架目前的临床证据不足,尚难以在急诊中快速普及｡

本研究试验组Swebus 支架取栓机制与Solitaire FR支架类似,不同的是前者具有独特的网篮结构(大､小网孔相间组成),利用自膨原理打开､释放金属网,其中大网孔使之易于嵌入血栓,小网孔则有效防止栓子逃逸,从而实现有效切割并移除血栓;试验过程中采用的Swebus支架外径为3. 0 ~ 6. 0 mm,长度为10 ~ 45 mm,适配1. 5 ~ 5. 5 mm 的血管腔,故而Swebus支架较后者有型号丰富､性价比高､有效取栓长度长等优势｡评价取栓装置效果的重要指标之一为血管再通,本研究以术后即刻mTICI≥ 2b级作为血管再通的标准,结果显示试验组的术后即刻血管再通率在数值上略高于对照组,但是统计学分析组间差异无统计学意义(96. 5%比92. 5%,P =0.169)｡既往的研究结果显示,取栓支架(主要为Solitaire FR 和TREVO 支架)治疗后血管再通率为83. 1% ,相比之下本研究取得较高的血管再通率,可能原因是精准的患者筛选方案｡术后90 d对患者进行mRS评分的随访,试验组术后90 d预后良好率为54. 4%,在数值上略高于对照组(49. 2%,P = 0 . 463),也略高于ASTER2 研究[41 . 9 %(80 / 191)];在另外的研究中,Solitaire 支架和Skyflow支架(支架直径为3. 0 ~ 6. 0 mm,有效长度15 ~ 40 mm,可用于1. 5 ~ 5. 5 mm 的血管腔)置入术后24 h 内急性缺血性卒中患者NIHSS 评分中位数分别为14. 5､14. 0 分,与本研究Swebus支架数值(中位数评分13. 0 分)相近,表明Swebus支架有望取得与进口支架及国内其他支架相似的神经功能预后｡

神经功能预后还与术后并发症有关,sICH是取栓治疗后的常见并发症之一,是评价取栓装置安全性的重要指标｡有研究结果显示,Solitaire FR支架置入术后sICH发生率为2%(5 / 201),低于本研究对照组[12. 5%(15 / 120)],90 d随访时预后良好率较本研究对照组更高[分别为57. 0%(114/ 200)､49. 2%(59 / 120)]｡在另外的研究中,发病6 ~ 16 h接受支架(Solitaire FR支架和TREVO支架)取栓的急性缺血性卒中患者术后24 h sICH发生率与本研究试验组接近[分别为10. 9%(27 / 247)､10. 5%],而术后90 d 预后较本研究试验组差[mRS评分≤2分患者比例分别为46. 2%(96 / 208)､54. 4%],表明Swebus支架可能获得较以往研究更好的预后｡此外,有研究证实机械取栓术后即刻血流完全再通是术后sICH 的保护因素(OR = 0. 07,95% CI:0. 005 ~ 0.960),提示在临床工作中mTICI较低的患者需要重点关注术后CT复查结果,警惕sICH的发生｡

本研究试验组应用的新型国产支架尚未在国内普及,相关的临床试验报道较少,仍存在一定的局限性和不足:(1)本研究共纳入234 例患者,是目前国产支架试验中样本量最大的研究,但纳入后循环大血管闭塞的病例数仍较少(44 例),而前､后循环发病机制与临床结局的关系存在差异,后续仍需扩大后循环血管闭塞患者的样本量以进一步明确Swebus支架的疗效和安全性｡(2)目前Swebus支架尚无应用于高龄患者(> 80岁)的临床证据,高龄患者是否能从Swebus支架取栓治疗中获益还需要进一步试验探讨｡(3)有研究报道接触抽吸技术联合支架取栓未证实可显著提高血管再通率,但分析时存在抽吸血栓的影响,剔除抽吸血栓患者后,两组的血管再通率差异仍无统计学意义[95 . 1 %(77 / 81)比90. 0%(81 / 90),P = 0. 226],混杂对结果无明显影响｡此外,年龄､糖尿病､术前NIHSS评分等因素均可能对血管再通结果有影响｡本研究经过随机化分组后,两组以上各因素差异均无统计学意义,表明各因素在两组间达到平衡｡但是本研究未针对以上可能影响因素作进一步分析,如在某年龄区间下两种取栓装置效果可能存在差异,这需要后续的前瞻性研究来完善｡(4)本研究比较了国产Swebus支架与Solitaire FR支架治疗效果的差异,目前尚无Swebus支架与抽吸装置或其他新型取栓支架进行比较的研究,其相较其他取栓装置的有效性和安全性尚不明确,需要更多的临床试验为国产Swebus支架在临床上的推广提供证据｡综上所述,新型国产支架的有效性和安全性不劣于Solitaire FR支架｡