由mROS介导的糖酵素转移驱动的组蛋白乳化促进了缺氧性肺动脉高压的发生
2022-12-28 刘少飞 MedSci原创 发表于上海
线粒体活性氧（mROS）和糖酵解的增加已经在肺动脉高压（PH）中被证实。然而，mROS升高对糖酵解转变的影响以及糖酵解增加如何促进缺氧肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖和血管重塑仍是未知数。
研究背景：
肺动脉高压（PH）的一个显著的病理改变是肺动脉血管的阻塞性重塑，主要表现为肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的逐渐增生。最近，在增殖的PASMCs中已经发现了许多分子异常。糖酵解转变作为PH的一个共同点，已经引起了广泛的关注。这种类似于癌症的代谢异常是无处不在的，但没有得到很好的研究。一般来说，新陈代谢会在各种病理生理刺激下立即调整。作为重要的应激介质，线粒体活性氧（mROS）最近被确定为PH发病时缺氧的重要传感器。因此，我们推测，mROS的增加可能是 参与缺氧情况下增殖的PASMCs的糖酵解转换。
研究方法及结果：
在这里，我们报告了缺氧诱导的mROS抑制HIF-1α羟化，并通过上调的HIF-1α/PDK1&2/p-PDH-E1α轴进一步触发PASMCs糖酵解转换，从而促进乳酸积累和组蛋白乳化。通过H3K18la和HIF-1α ChIP-seq分析，我们发现HIF-1α靶点的组蛋白乳化增强，如Bmp5、Trpc5和Kit，促进PASMCs增殖。敲除Pdk1&2后，乳酸的产生、组蛋白乳化标记和PASMCs的增殖都被削弱。此外，乳酸脱氢酶抑制剂的药物干预减少了组蛋白乳化，改善了PASMCs的增殖和低氧PH大鼠的血管重塑。总之，这项研究提供了通过乳酸操纵抗重塑治疗的概念证明。
研究结论：
在此，我们证明，在缺氧情况下，mROS的增加会使PASMCs的糖酵解功能发生变化 在缺氧条件下以HIF-1α依赖性的方式增殖。所发现的 中间机制强调了乳酸衍生的HIF-1α的组蛋白乳酰化 与细胞增殖相关的目标。破坏了乳酸的产生和组蛋白的 乳酸酯化使PASMCs的增殖和血管重塑减弱。这些发现 阐明了PH中一种新的表观遗传学修饰，并表明乳酸操纵 可能代表了开发治疗PH的合适途径。
参考文献：
Chen J, Zhang M, Liu Y, Zhao S, Wang Y, Wang M, Niu W, Jin F, Li Z. Histone lactylation driven by mROS-mediated glycolytic shift promotes hypoxic pulmonary hypertension. J Mol Cell Biol. 2022 Dec 23:mjac073. doi: 10.1093/jmcb/mjac073. Epub ahead of print. PMID: 36564027.
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