第二代ALK塞瑞替尼重大研究汇总

以驱动基因为目标的分子靶向治疗为晚期肺癌治疗注入了新的动力，在EGFR突变之外，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase ，ALK）融合基因是又一个备受关注的靶点，也是临床需要特别重视的肺癌突变类型之一

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为 3%~7 %，东西方人群发生率没有显著差异。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014研究证实，与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。

但是，克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命，多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。

塞瑞替尼（Ceritinib）是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实，塞瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC，疗效明显优于化疗，安全性良好，因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后，在ASCEND-4研究的推动下，2017年塞瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。

2017年，塞瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。

ASCEND重要研究一览

ASCEND-4：塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌

ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势，研究者更进一步，设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。

该研究涉及28个国家，134个中心，2013年至2015年纳入376例患者，1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞），两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存（PFS）。

塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI 5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。

ASCEND-5：克唑替尼进展后应用塞瑞替尼的Ⅲ期研究

ASCEND-5研究是一项随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，患者为ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC，继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展。2013年至2015年，研究入组患者231例，塞瑞替尼组（750mg/d）和化疗组（培美曲塞或多西他赛）分别为115例和116例。

该研究2017年6月发表在Lancet Oncology杂志。中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49, P<0.0001）。在总生存方面，数据截止时两治疗组的OS基本相同。另一个重要的观察指标缓解情况，虽然两组患者都得到了快速缓解，但塞瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。

二代ALK抑制剂塞瑞替尼的正式上市，将为中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。对于一代克唑替尼临床治疗失败或不能耐受的患者，塞瑞替尼相比化疗有更大的疗效优势，能够进一步延缓疾病进展，延长生存。塞瑞替尼的到来势必会改变ALK阳性晚期肺癌的治疗格局，使患者得到更多获益

一项“扭转乾坤”的Ⅰ期研究——ASCEND-8

ASCEND-4研究中，ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d被证实有效，同时，ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d时常见GI不良反应，如：腹泻，恶心，呕吐。先前研究表明，塞瑞替尼随餐服用可使患者体内血药浓度增加。为进一步探索塞瑞替尼更安全有效的使用方法及剂量，韩国学者开展了多中心、随机、对照Ⅰ期临床研究ASCEND-8研究。

该研究纳入全球24个国家共267例ⅢB/Ⅳ期ALK+ NSCLC患者，随机分组后分别给予塞瑞替尼450 mg/d随餐、塞瑞替尼600 mg/d随餐、塞瑞替尼750 mg/d空腹治疗。旨在评估ALK+ NSCLC患者中塞瑞替尼450 mg或600 mg随餐服用与750mg空腹服用相比的血药浓度与耐受性，以及疗效与安全性。截止去年7月，所有患者中位随访时间14.3个月。

ASCEND-8初步研究结果均达预期

450 mg随餐组血药浓度与750 mg空腹组相当，且GI耐受性明显改善

第一部分结果显示，450 mg 随餐服用组与750 mg空腹服用组相比，曲线下面积（AUC） 0–24 h和Cmax值相当。提示两者稳态血药浓度相当（详见下图）。

（数据来源： Cho BC et al. J Thorac Oncol. 12:1357-1367.）

更新的安全性数据来自对所有患者的评估。数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐组患者的GI毒性主要为1级；与另外两组比，2级不良反应减半；仅有一例3级腹泻，余无3/4级不良事件报告。450 mg随餐组中，无患者因腹泻、恶心、呕吐导致研究药物停药，仅有小部分患者因GI不良反应致剂量调整或暂停用药（详见下图）。

450 mg随餐服用的有效性与750 mg空腹服用相当

除了消化道不良反应明显降低之外，更让人欣喜的是，BIRC评估的缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS）数据提示，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比相当，而患者依从性更好，有更多获益的趋势。

综合ASCEND-8研究目前的结果，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。

研究讨论：优化服药方案可能使塞瑞替尼大有“用武之地”高活性，高GI不良反应曾是塞瑞替尼750mg空腹给药的临床使用特点

自2007年在NSCLC患者中发现ALK基因融合以来，人们对肿瘤生物学和治疗学缺陷方面的基本认知已促成了这类患者结局方面的显著改善。而ALK酪氨酸激酶抑制剂被FDA批准用于治疗ALK+ NSCLC，正是这一进步的体现。

随着一代ALK抑制剂耐药问题的涌现，药效强度和选择性更优的二，三代ALK抑制剂不断出现，塞瑞替尼正是其中一种。作为一种更新的选择性口服ALK抑制剂，塞瑞替尼是一代ALK抑制剂（克唑替尼）治疗强度的20倍。2014年，塞瑞替尼得到FDA加速审批，被批准用于治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK+NSCLC患者。

后来陆续开展的Ⅱ、Ⅲ期研究，则进一步证实了塞瑞替尼在ALK+ NSCLC患者中的良好抗肿瘤活性。然而，尽管塞瑞替尼具有显著临床活性，其GI不良反应的高发仍在一定程度上限制了临床对它的使用。ASCEND-8研究正是针对塞瑞替尼这一挑战所做出的有益探索。

ASCEND-8研究“寻找”到了一种塞瑞替尼高活性、低GI不良反应的服药方案

先前两项在健康人群中开展的研究显示，塞瑞替尼随餐服用可促使药物暴露显著增加，这是一种积极的食物效应，通过膳食胆汁盐分泌的增加从而改善了药物的溶解和吸收可能是其原因。

ASCEND-8研究证实塞瑞替尼在ALK+ NSCLC患者中具有这种积极的食物效应。研究显示，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用具有相似的药代动力学（PK）暴露。此外，与标准剂量相比，塞瑞替尼450 mg随餐服用使患者GI不良反应显著改善。毫无疑问，这也将导致需要减量或短暂停药的患者的比例显著降低，患者能够从塞瑞替尼的坚持治疗中得到更多获益。

此外，ASCEND-8研究中期数据还提示450 mg随餐服用方案在患者临床获益方面有进一步改善的趋势。这些结果将对ALK+ NSCLC患者的治疗形成及时的指导作用。作为临床医生，我们希望450 mg随餐服用能够成为ALK+ NSCL患者接受塞瑞替尼治疗的新选择。

总之，ASCEND-8研究的重要意义在于明确了ALK+ NSCLC患者可以通过随餐给药的方式优化塞瑞替尼治疗方案，从而使塞瑞替尼GI不良反应更低，疗效有提升的趋势。ASCEND-8研究结果中所呈现出来的塞瑞替尼450 mg随餐服用的安全性和疗效数据，既保持了良好的疗效，同时又降低了药物的不良反应，提高了药物经济学效益，从而值得重新思考塞瑞替尼的“用武之地”。期待进一步机制的探索研究以及临床实践中进一步大样本的验证，以获得真实世界数据。