Leukemia：CXCR4的过度激活驱动慢性淋巴细胞白血病的发生发展
2021-08-10 xiaozeng MedSci原创
CXCR4是一种G蛋白偶联受体，其可调节造血干细胞的稳态、骨髓的生成、淋巴细胞的生成以及驱使免疫细胞向其配体CXCL12接近的趋向作用。
CXCR4是一种G蛋白偶联受体，其可调节造血干细胞的稳态、骨髓的生成、淋巴细胞的生成以及驱使免疫细胞向其配体CXCL12接近的趋向作用。
既往研究显示，CXCL12的结合可诱导多种G蛋白依赖性和非依赖性信号通路，包括PI3K/AKT、MAPK/ERK和PLC/Ca2+信号通路。而异常的CXCR4活性与淋巴瘤的发生发展以及治疗抗性相关。
在该研究中，研究人员构建了具有CXCR4信号过度激活的功能获得性CXCR4突变（CXCR4 C1013G）小鼠模型，并鉴定CXCR4为多个关键致癌途径的关键激活因子。
研究人员发现，CXCR4的过度激活会导致过渡型B1淋巴细胞的扩增，其是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的前体细胞。在小鼠Eμ-TCL1 CLL模型中，CXCR4的过度激活会导致疾病发作的显著加速并出现更具侵略性的表型。
CXCR4过度激活信号的转录特征的鉴定
进一步的研究发现，过度激活的CXCR4信号能够与TCL1协同作用，在B细胞中诱导独特的致癌转录程序，其特征表现为PLK1/FOXM1相关信号通路的激活。相应地，Eμ-TCL1 CXCR4 C1013G B细胞表现出Richter综合征患者相关转录特征的富集，这是CLL的一种侵袭性转化状态。
值得注意的是，在侵袭性淋巴瘤中，MYC的激活与CXCR4的表达水平升高相关。一致的是，在Eμ-Myc小鼠模型（一种侵袭性B细胞癌模型）中，额外的过度激活的CXCR4信号并不影响生存率。
CXCR4和TCL1的共激活介导B细胞中独特的致癌转录程序
总而言之，该研究结果表明，CXCR4的过度激活是侵袭性淋巴瘤表型的一个共同驱动因素。
原始出处：
Lewis, R., Maurer, H.C., Singh, N. et al. CXCR4 hyperactivation cooperates with TCL1 in CLL development and aggressiveness. Leukemia (06 August 2021).
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