R-CHOP治疗老年弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的结果——LNH03-6B研究10年随访结果

研究背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），其发病与年龄的增长密切相关。60-80岁的患者是DLBCL的主要发病人群，该人群接受标准R-CHOP治疗的3年无事件生存率或无进展生存（PFS）率约为60%，生存结局较差，复发/难治性患者的二线缓解率和结局同样较差。虽然自体干细胞移植(ASCT)为复发性化疗敏感患者提供了生存获益，但通常只有小部分60岁以上的患者适合ASCT，并且这些患者的生存期也短于年轻患者。因此，对CAR-T治疗前R-CHOP一线治疗60-80岁患者的生存结局、复发模式和二线治疗情况的研究有重要意义的。

LNH03-6B研究是一项多中心、III期、开放标签、随机研究，它在既往未经治疗且至少有一个aaIPI不良预后因素的60-80岁CD20+ DLBCL患者中比较了R-CHOP14与R-CHOP21的疗效，结果治疗组的PFS和OS未发现差异。2013年结果发表时，中位随访时间为56个月。由于LNH03-6B试验纳入了一个非常大且同质的患者队列，因此延展随访对于评估疗效是否可随时间维持至关重要。

因此，此次研究者详细描述了LNH03-6B研究的长期随访（中位随访时间为10.1年）结果，以确定接受标准一线免疫化疗的60-80岁DLBCL患者的长期演变过程，特别关注疾病复发或进展患者的治疗和生存结局。

研究方法

该研究纳入60-80岁、未经治疗、ECOG 0-2且符合其他要求的DLBCL患者600名，共进行两次随机，首次随机将患者分配接受8周期的R-CHOP14（共304名）或R-CHOP21（共296名），二次随机将患者随机分配至预防性使用达依泊汀α（试验组）或化疗诱导贫血的常规“对症”治疗（标准组）。

研究终点

主要终点：无进展生存期（PFS）（从随机分组至疾病进展或复发或全因死亡的日期）和OS。

次要终点：从相关患者首次进展或复发日期开始测量的第二次无进展生存期（PFS2）和第二次总生存期（OS2）。

研究结果

共600例患者纳入意向治疗（ITT）人群，其中R-CHOP14和R-CHOP21组分别有304和296例。初步分析的中位随访时间为56个月，初步分析截止时有384例患者幸存，其中259例纳入参与中心的长期随访数据库，但3例患者拒绝参加该项目，最终长期随访项目（long-term follow-up，LTFU)分析了256例患者。

（1）ITT人群和长期随访项目（LTFU)的基线患者特征

诊断时的中位年龄为70岁，大多数患者为男性(n=332，55.3%)，且在基线时体能状态较好(ECOG 0-1：n= 465，77.5%)，此外有Ann Arbor III-IV期(n=530，88.3%)、LDH升高(n=411，68.5%)、和aaIPI 2-3 (n=381，63.5%)。R-CHOP14组125例患者(41.1%)和R-CHOP21组113例患者(38.2%)接受了达依泊汀α治疗化疗诱导的贫血。

（2）ITT人群的PFS

在ITT人群中，观察到353例PFS事件（87例难治性疾病、126例复发和140例死亡），10年的PFS率为40.4%（95%置信区间[CI]，35.9-44.9）（图1）。R-CHOP14组的10年PFS率为41.2%（95%CI，34.9-47.4），R-CHOP21组的10年PFS率为39.5%（95%CI，33.1-45.9）（R-CHOP21的风险比[HR]：0.990[95%CI，0.803-1.219]）。

（3）ITT人群的OS

ITT人群的10年OS率为49.8%（95%CI，45.1-54.3）（图2），R-CHOP14和R-CHOP21两组间的10年OS率估计值几乎相同（R-CHOP14组为49.8%[43.1-56.2]，R-CHOP21组为49.7%[43.1-56]；R-CHOP21组的HR为0.999[0.797-1.251]）。

（4）ITT人群中的死亡原因

ITT患者的死亡原因包括：淋巴瘤(n= 128，42.5%)、未知(n= 48，15.9%)、并发疾病(n= 39，13%)、其他癌症(n= 38，12.6%)、研究治疗毒性(n= 28，9.3%)、其他原因（n= 13，4.3%，包括自杀、由于年龄导致的体能状态改变、心脏停搏、肺病）和额外治疗/挽救治疗的毒性（n= 7，2.3%）。

两个随机组的死亡原因分布相似。根据ITT集(n= 600)评估，诊断后10年内无进展死亡的概率估计为22.7%，而10年内进展/复发的概率估计为36.8%。进展/复发的概率从诊断后约5年开始趋于平稳，而死亡的概率则稳步增加。

（5）第一次进展后的挽救性治疗、PFS和OS

收集了213例进展/复发患者中194例的详细信息，其中172例患者接受了二线全身治疗，包括99例(57.6%)接受强化治疗和72例(41.9%)接受非强化化疗以及和1例(0.5%)纳入临床试验的患者。138/194例(71.1%)接受了利妥昔单抗联合二线化疗，28(14.4%)接受放疗，20例患者(10.3%)接受ASCT。213例患者中105例(49%)在二线治疗后进展，77例(36%)患者死亡但无二次进展。

首次进展后的1年PFS2和1年OS2分别为37.9%和55.8%。

（6）ITT人群中继发恶性肿瘤情况

73例（12.2%）患者发生继发性恶性肿瘤（R-CHOP14：n=41[13.5%]；R-CHOP21：n=32[10.8%]）（表3），包括18例（24.7%）鳞状细胞癌（R-CHOP14：n=9；R-CHOP21：n=9）、3例急性髓性白血病（R-CHOP14：n=2；R-CHOP21：n=1）和1例骨髓增生异常综合征（R-CHOP14组）。38例（12.6%）患者死于继发性恶性肿瘤。

研究结论

在LNH03-6B研究的10年随访中，ITT人群的10年PFS率为40.4%（95%CI，35.9-44.9），10年OS率为49.8%（95%CI，45.1-54.3），R-CHOP21和R-CHOP14组的生存结局相似，R-CHOP方案治疗老年DLBCL患者的生存获益持续存在，但疾病复发或进展导致了二线治疗的不良预后。

参考文献：

[1] Camus V, Belot A, Oberic L, Sibon D, Ghesquières H, Thieblemont C, Fruchart C, Casasnovas O, Michot JM, Molina TJ, Bosly A, Joubert C, Haioun C, Nicolas-Virelizier E, Feugier P, Fitoussi O, Delarue R, Tilly H. Outcomes of older patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP: 10-year follow-up of the LNH03-6B trial. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6169-6179. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007609. PMID: 35737565; PMCID: PMC9772793.