Gut：深度解读！为何机体肠道免疫反应也具有位点特异性？

为什么诸如克罗恩病等慢性炎性肠病会同时影响小肠和结肠健康，而另外一些诸如溃疡性结肠炎等慢性炎性肠病仅会影响结肠，为了阐明这些临床谜题，近日，一项刊登在国际杂志Gut上题为“Location-specific cell identity rather than exposure to GI microbiota defines many innate immune signaling cascades in the gut epithelium”的研究报告中，来自维尔茨堡大学等机构的科学家们通过研究在实验室中开发出了一种消化道的微型版本，研究者发现，消化道中含有内在的分段，这或许就能给科学家们关于常见炎性疾病的发生带来新的认识。

如今科学家们能够开发出机体任何器官的微型版本，包括皮肤、大脑和肠道等，这些三维结构一般是通过干细胞所产生的，其被称之为“类器官”（organoids）。研究者Sina Bartfeld说道，类器官的直径大约为0.5毫米，其仅有一粒芥末的大小，但却能够显示出与真实器官惊人的相似性，尽管它们的尺寸非常小，但这些类器官也能够很好地模拟它们的来源器官。类器官中含有与真实器官相同类型的细胞，产生类器官的干细胞中含有一种预先编程好的组织特性，干细胞知道自己源于哪些器官，甚至在培养过程中其也会产生存在于机体器官中的多种细胞。

随后研究人员利用胃、小肠和结肠来产生类器官，进行研究后他们意外地发现了一种大规模的分子复杂性，其是由RNA测序技术所揭示的，能够反映细胞中的基因活性。另外一个研究发现则是，消化道不同片段所产生的类器官能够开启特殊的基因表达程序，这依赖于组织的均一性，胃部和肠道细胞必须产生不同的消化酶类，但研究者惊讶地发现，免疫系统中特殊的结合位点或许也是这种组织均一性的一部分。

免疫结合位点的特殊组织可能在器官特异性的炎性疾病中扮演关键角色，其甚至可能与癌症的发生有关，其中也会涉及慢性炎症，而炎症是如何导致癌症发生的，或许还需要进一步的研究才能够知晓。如今研究人员不仅能在实验室快速大量产生类器官，而且所产生的类器官还有一个额外的优势，即其由于人体组织组成，能够产生人体细胞的近似表征，由于人类和动物之间存在着实质性的差异，类器官还能帮助减少动物实验并阐明独特的人类疾病，此外，类器官还在药物开发的过程中扮演着关键的作用。

此外，类器官也为研究消化系统在内的生物真实模型中的基本分子过程开辟了全新的途径，位于消化道的上皮细胞发挥着重要的屏障功能，其能抑制细菌进入机体，这些病原体包括引发疾病的细菌或病毒等。与此同时，肠道中栖息着数万亿的有益菌群，其能帮助机体消化食物，上皮细胞不得不感知有益或有害的细菌或病毒，并适当产生反应，而这是通过特殊的免疫结合位点（模式识别受体）来完成的。

这些受体能识别肠道中不同细菌所产生的特殊分子，如果上皮细胞能识别有害病原体所产生的分子，其就会拉响警报并诱发特殊的免疫反应；截至目前为止，研究人员并不清楚上皮细胞是如何有效区分有害和有益细菌的，而且想要理解免疫细胞、上皮细胞和微生物之间的复杂相互作用也是非常困难的，然而，由于类器官中仅含有上皮细胞，因此研究人员就能利用这些类器官来调查发生相互作用时上皮细胞的分布情况。

这项研究中，研究人员发现，模式识别受体或许拥有其自身的片段特异性基因激活模式，胃部和肠道每个部分都有着自身独特的模式识别受体，因此，上皮细胞的免疫反应也是具有位点特异性的，相比小肠或结肠组织，胃部对不同细菌化合物会产生反应，这些免疫反应上的差异可能就会导致诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病等片段特异性疾病的发生。那么到底是什么诱导了对细菌化合物产生不同的反应呢？最初研究人员的一种假设是，免疫受体会被调节来对有益细菌的定植产生反应，为了验证这一假设，研究人员开发出了从未与细菌接触的有机体，数据显示，这些微生物确实会产生影响，但研究者惊讶地发现，在很大程度上，对上皮细胞的免疫识别实际上是在发育过程中由遗传因素所决定的，并不会受到环境的影响。

总的来讲，本文研究发现为阐明机体炎性疾病的发生过程提供了新的线索，研究者表示，消化道的每个特定部分都有着自身特定的免疫识别受体，先天性免疫功能的异常或功能失调或许就会促进炎性疾病的发生。

原始出处：

Ozge Kayisoglu 1, Franziska Weiss 1, Carolin Niklas 1,et al.Location-specific cell identity rather than exposure to GI microbiota defines many innate immune signalling cascades in the gut epithelium.Gut. 2020 Jun 22;gutjnl-2019-319919. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319919.