Sci Adv：基因治疗人类血液疾病新近进展

基因疗法在医学上有很大应用前景，如果我们能安全地改变人类的DNA，我就能消除上辈子祖先们传给我们的疾病。

特拉华大学的一个研究小组刚在《Science Advances》杂志发表了一项造血干细胞和祖细胞基因改造相关技术成果，文章报道，利用天然血液循环中的巨核细胞微粒可以将质粒DNA和小RNAs无副作用地传递给生活在脊髓深处的造血干细胞，指导血细胞形成。

之前开发的靶向干细胞的方法大多需要借助病毒，可能会给患者带来不良副作用。特拉华大学发现，巨核细胞微粒表面的特殊性质使它们可以加载基因调节材料，并专一地渗透进干细胞。这种改良技术可用于治疗影响数千万美国人的遗传性血液疾病，例如镰状细胞贫血和地中海贫血。

新方法的开发者Eleftherios T. (Terry) Papoutsakis和Chen-Yuan Kao说，这些可以独立生产并冷冻保存的微粒还可以输送患者的个性化药物。“许多方法都试图将DNA、核酸或药物直接呈递给造血干细胞，因为它们能产生所有血细胞，”Papoutsakis说。从理论上讲，改变这些细胞，你就能纠正病人大部分遗传缺陷或在余下的生命中避免它们。

Eleftherios T Papoutsakis

12月3日，在圣地亚哥举行的美国血液学会（ASH）年会上，来自辛辛那提儿童医院的Punam Malik高级研究员介绍了一种新型基因疗法针对镰状细胞贫血（Sickle Cell Anemia，SCA）治疗的1-2期临床试验初步数据。经过十多年临床前研发，如今，我们欣喜地看到，基因疗法正在逆转两名成年人的疾病症状。

Punam Malik

我们的第一例病人和第二例病人分别在治疗1年和6个月后，表现出了疾病症状的显着减少，他们的生活质量都得到了很大改善，包括几乎完全消除了慢性疼痛、血细胞镰状化和贫血，”Malik说。“尽管治疗后观察时间还不是很长，但是初步结果还是很有希望的。长远来看，将可为所有SCA患者提供可运输的、安全和灵活可行的基因疗法。”

辛辛那提儿童医院研发的基因疗法采用改良的γ珠蛋白慢病毒载体，将健康的胎儿血红蛋白基因递送进患者血液干细胞（造血干细胞，HSC），这种被修饰的慢病毒没有引起患者疾病。

这种疗法的灵感来自一部分人成年以后仍然继续生产胎儿血红蛋白（HbF），当体内存有足够量的HbF时，也可防止红细胞镰状化。

问题是，正常情况下，胎儿血红蛋白基因在出生后不久就关闭了。在Malik团队设计的基因疗法治疗下，导入健康胎儿血红蛋白基因的骨髓细胞就不会关闭生产。首先从SCA患者体内收集细胞，用改良慢病毒载体于清洁的实验室设施中进行重编程。然后先给患者骨髓进行一个小剂量化疗，然后将校正后的细胞输回患者体内。据Malik讲，患者可在1周到10天内恢复血细胞计数，并在2周内从化疗的影响中恢复过来。

治疗方案的特别之处在于减弱了预处理的强度，相比骨髓移植前使用的清髓预处理，该方法毒性更低、费用更少。

清髓预处理使用高强度化疗为骨髓受体提供接收健康造血干细胞的条件，通常导致低血细胞计数和其他副作用，这对患者而言可能导致的后果包括严重感染和长期（1个月或2个月）住在移植间。

意味着只有发达地区的大型、复杂医疗中心才有能力进行清髓预处理。这限制了非洲、印度、加勒比海和南美洲等地区的SCA患者。

他们的目标是通过降低预处理强度允许中非等其他欠发达地区医院操作。据研究人员说，全世界数百万人患有这种疾病。接下来，他们计划增加10例SCA临床试验。

已经取得初步效果的这两位患者年龄分别为35岁和25岁，15个月和12个月前接受了基因校正治疗。在接受治疗前一年半，两名患者都经历了十多起急性镰刀病，症状包括急性胸痛、慢性疼痛和疼到濒死，需要经常口服或注射阿片类药物。

调查人员报告说，治疗一年后，第一位患者不需要每天口服阿片剂来治疗慢性疼痛了，并且仅发生过一次急性镰状细胞事件，第二位患者不再使用口服阿片类药物，并且没有出现血管阻塞事件。

原始出处：Kao CY, Papoutsakis ET. Engineering human megakaryocytic microparticles for targeted delivery of nucleic acids to hematopoietic stem and progenitor cells. Sci Adv. 2018 Nov 7;4(11):eaau6762.