阿片类药物诱发痛觉过敏与术后慢性疼痛的研究进展
2019-04-08 刘孝国 孙建良 国际麻醉学与复苏杂志
阿片类药物广泛应用于临床麻醉和急慢性疼痛的治疗，在现代麻醉的各个方面都发挥着极其重要的作用。然而随着临床应用及基础研究的深入，人们发现阿片类药物在镇痛之外还激活了体内的促伤害机制，导致机体对伤害性刺激的敏感性增高，称之为阿片类药物诱发的痛觉过敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）。临床常用的阿片类药物均可诱发OIH。术后慢性疼痛（chronic post-surg
阿片类药物广泛应用于临床麻醉和急慢性疼痛的治疗，在现代麻醉的各个方面都发挥着极其重要的作用。然而随着临床应用及基础研究的深入，人们发现阿片类药物在镇痛之外还激活了体内的促伤害机制，导致机体对伤害性刺激的敏感性增高，称之为阿片类药物诱发的痛觉过敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）。临床常用的阿片类药物均可诱发OIH。
术后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是指由手术操作和手术创伤引起的超过正常组织愈合时间（一般为2个月）的慢性疼痛，也就是引起的伤害性刺激损伤已痊愈，而不能以疾病、炎症等解释的疼痛依然存在的一种状态。CPSP最常见于开胸手术、乳房切除术、截肢手术等。在我国，一项基于全国的流行病学调查研究表明，我国慢性疼痛发病率达到35%。
近年来，随着对OIH研究的不断深入，OIH与CPSP的内在联系引起临床工作者的关注。现有研究发现OIH可能有助于CPSP的发展，是CPSP发展的潜在危险因素。本文结合国内外研究资料，对术后OIH的发生机制、治疗、预防及其OIH与CPSP的关系作一综述。
1.OIH研究概况
大量的动物实验和临床研究已经证实OIH现象。OIH主要有三个临床特征：①随着时间的推移，疼痛强度增加；②疼痛可向其他部位扩散，而不仅仅局限于最初发生的部位；③外界刺激可增加的疼痛感觉。痛阈和/或耐痛阈的降低是OIH的特征性表现。OIH可能与阿片类药物大剂量、长时间使用以及突然改变浓度有关。临床常用的阿片类药物均可诱发OIH，瑞芬太尼因其起效快、超短效的药代动力学特征，持续输注与其他阿片类药物相比，更容易发生OIH。
Joly等在一项随机、双盲研究中发现，相比静脉输注0.05μg·kg-1·min-1的瑞芬太尼，在术后48h内静脉输注0.4μg·kg-1·min-1的瑞芬太尼用于术后镇痛反而可诱发更强的OIH及更大量的吗啡消耗。本课题组前期研究也已证实，术中持续输注0.4μg·kg-1·min-1的瑞芬太尼，患者术后机械痛阈较术前明显降低，而输注0.05μg·kg-1·min-1的瑞芬太尼，术后机械痛阈则无明显降低。
在最近的一项动物实验中，Ishida等发现30min持续输注瑞芬太尼并未引起小鼠痛觉过敏，而输注瑞芬太尼120min后，诱发了小鼠痛觉过敏，因此认为OIH与阿片类药物输注时间相关。在健康志愿者观察发现，瑞芬太尼使用30~90min后可显着扩大由经皮电刺激所致的机械性痛觉过敏皮肤区域，这一现象的产生与阿片类药物输注的持续时间和使用剂量直接相关。然而，单纯根据临床表现或症状和对阿片类药物的需求量增加来明确诊断OIH是困难的。
急性阿片类药物耐受（acute opioid tolerance，AOT）也可表现为疼痛强度增加和对阿片类药物需求增加。AOT产生的原因是阿片类药物效能降低，为了达到预期的镇痛效果需要增加阿片类药物的剂量，最后导致刺激-疼痛曲线右移；而OIH是神经系统（中枢及外周）敏化的结果，疼痛阈值或耐痛阈降低，刺激-疼痛曲线左移。因此也可以认为AOT和OIH是机体受到疼痛刺激后疼痛调节机制通过自我调节达到的一个新的平衡。
临床上通过定量感觉测试（quantitative sensory testing，QST）可以区分OIH和AOT。QST是在标准化的前提下，对药物使用前后或刺激前后的刺激-反应曲线进行构建和比较，通过对阿片类药物治疗前后痛阈或耐痛阈的测定，评估患者在阿片药物治疗前后的疼痛敏感性的一种方法。
2.OIH发生的机制
OIH的发生机制非常复杂，目前的动物实验和临床研究尚未完全阐明。根据目前掌握的资料，OIH发生、发展的可能机制主要包括以下几个方面。
2.1中枢谷氨酸能系统
通过NMDA受体激活的中枢谷氨酸能途径是诱导和产生OIH的重要机制。谷氨酸是中枢神经系统释放的一种兴奋性氨基酸，NMDA受体是谷氨酸受体的一个类型。脊髓背角突触处释放的谷氨酸首先激活突触后的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体和红藻氨酸受体，Na+进入细胞内，细胞内外离子浓度改变，细胞去极化加强，阻断位于NMDA受体的电压门控性Mg2+通道，使NMDA受体激活并与谷氨酸结合，结果导致脊髓背角神经元Ca2+内流，突触后反应增强。
刘玥等研究发现脊髓蛋白激酶C通过调节含R1亚基的NMDA受体磷酸化水平，参与瑞芬太尼诱发大鼠痛觉过敏的过程。瑞芬太尼可直接激活NMDA受体，通过活化δ受体上调NMDA受体功能，这种增强的突触后反应，就是中枢敏化的表现，可导致脊髓背角神经元对阈下刺激产生反应，与此同时，对阈上刺激反应增强，产生OIH。
2.2内源性神经肽
与OIH产生相关的内源性阿片肽主要有P物质、强啡肽。P物质通过与特异性受体NK1结合，调节NMDA受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，增加受体对谷氨酸的敏感性，增强突触后反应。强啡肽是内源性阿片肽，是κ阿片受体配体，持续大量输注阿片受体激动剂（如瑞芬太尼）后可使脊髓强啡肽浓度水平增加，进一步刺激脊髓降钙素基因相关肽释放，诱导OIH的产生。
2.3下行易化系统
下行易化系统主要受延髓头端腹内侧核调控。阿片类药物作用于延髓头端腹内侧核内特异细胞（on-cells），引起细胞活性变化，通过脊髓腹外侧束投射，释放5-羟色胺并作用于脊髓背角神经末梢中枢端的5-羟色胺3受体，进而兴奋脊髓背角神经元，导致中枢敏化。
2.4遗传因素
基础研究发现，小鼠OIH的产生存在个体差异。通过观察遗传多样性的小鼠种群（C57BL/6J，129S6和CXB7/ByJ）在μ阿片受体（muopioidreceptor，MOR）拼接变异体MOR-1K基因表现型对吗啡的不同反应谱，Oladosu等发现，与C57BL/6J和129S6小鼠相比，CXB7/ByJ小鼠在吗啡镇痛后疼痛强度增强（痛阈降低），同时MOR-1K基因表达水平增高。这一结果表明MOR-1K是促进OIH的必要因素，研究还发现MOR-1K与中枢敏化发生发展密切相关。目前在人类业已发现20个MOR-1基因变异体。
Jensen等发现儿茶酚-O-甲基转移酶Val158Met基因多态性显着影响健康志愿者使用瑞芬太尼后实验疼痛刺激下的疼痛敏感度，MET/MET基因携带者更易发生OIH，表明遗传因素和某些特定的基因在OIH的发生中起一定的作用。
3.OIH的预防与治疗
OIH预防与治疗的基础在于其机制的研究。根据上述OIH发生与发展的可能机制，目前OIH防治的主要措施包括以下几点：
3.1氯胺酮
NMDA受体激活谷氨酸系统导致中枢敏化是OIH产生的主要机制。临床上抑制NMDA受体激活或调节NMDA受体活性、抑制谷氨酸系统活化是预防OIH的主要手段。氯胺酮是NMDA受体非特异性拮抗剂，临床使用氯胺酮可有效抑制围手术期OIH的发生。Choi等对75例腹腔镜妇科手术患者研究发现，高剂量瑞芬太尼引起的OIH可通过静脉注射氯胺酮有效缓解。
3.2丙泊酚
有研究证实，丙泊酚也可降低OIH的发生。丙泊酚可能通过抑制含R1亚基的NMDA受体亚型，从而对OIH有一定的调节作用。同时，丙泊酚还可能与γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric
acid，GABA）受体在脊髓水平相互作用，调控GABA受体介导的疼痛下行抑制通路，增强GABA与受体的结合，从而缓解OIH。
3.3MgSO4
Song等研究证实MgSO4可以预防甲状腺手术术后痛觉过敏的发生，其机制可能与Mg+调控NMDA受体上某些离子通道的开放，进而调控NMDA受体的活性、抑制伤害性刺激信息的传输有关。
3.4右美托咪定
Blaudszun等系统分析回顾和荟萃分析了α2受体激动剂对术后吗啡的消耗和疼痛强度的影响，结果发现右美托咪定可减少术后阿片类药物的消耗、降低疼痛强度，抑制OIH的发生。Lee等报道右美托咪定对高剂量瑞芬太尼引起的OIH具有显着的抑制作用。研究发现，右美托咪定能抑制Ca2+通道，从而降低细胞内Ca2+浓度，减少递质释放，发挥突触前抑制的同时抑制兴奋性突触后电位，结果抑制OIH的产生。
3.5其他
由于OIH与阿片类药物大剂量、长时间使用及突然改变浓度有关。临床工作中，可通过减少阿片类药物的剂量、缩短阿片类药的使用时间、输注浓度稳定以及停药前30min复合非甾体类抗炎药实施多模式镇痛等措施来预防或缓解OIH。
4.OIH与CPSP
CPSP的发生、发展机制很复杂，严重影响患者术后生活质量。CPSP发生的确切机制尚不明确，手术所致神经损伤是CPSP的基础，外周敏化和中枢敏化在CPSP的发生、发展中起着重要作用。开胸手术CPSP的发生率较高，目前研究认为，发生机制主要与肋间神经损害及修复不良、炎症反应以及敏化有关。外周敏化是指伤害性感受神经元对其感受区域的正常及阈下刺激反应增强，外周敏化主要表现为原发性痛觉过敏，即来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应。中枢敏化是指脊髓及脊髓以上水平的中枢神经系统伤害性神经元对正常及阈下刺激反应性增强。在CPSP的发生中，术中神经损伤、炎症反应、外周致痛物质激活蛋白激酶A、蛋白激酶C以及p38丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，降低周围神经兴奋阈值，导致外周敏化。
外周敏化持续存在，脊髓背角神经元接受外周伤害感受器传入信号后兴奋性增加，释放兴奋性氨基酸、神经肽类物质、趋化因子等，激活脊髓胶质细胞介导神经元-
胶质细胞相互作用并调节神经元突触传递，使突触后反应逐渐增强，脊髓背角神经元对特定刺激反应明显增强，表现为对阈刺激或阈下刺激反应性增强，导致中枢敏化，从而对损伤区域外的刺激也能产生加重的疼痛反应。因此，伤害性刺激作用于伤害感受性神经元，引起外周神经系统（外周敏化）和/或中枢神经系统超敏感化（中枢敏化）是慢性疼痛发生的重要病理生理学机制。
OIH是外周敏化和中枢敏化的具体表现形式，在发生机制上，OIH与CPSP之间可能存在某种特定的联系。OIH和术后急性疼痛的临床研究很多，抑制OIH可以有效缓解术后急性疼痛的发生。急性疼痛影响着CPSP的发生和发展。Perkins和Kehlet通过一种将心理、社会、病理生理因素与急性疼痛的严重程度作为CPSP发展因素的模型研究认为，来自周围神经损伤的持续性伤害感受刺激可导致急性疼痛，这种伤害性刺激在CPSP（3~12月）的发展中起着重要作用。
Obata等研究发现，抑制由敏化引起的术后持续疼痛，可预防CPSP的发生。由此我们可以认为，OIH和CPSP之间存在着某种特定的联系。有研究学者认为，OIH可能是CPSP发生的潜在危险因素。Salengros等也发现OIH可能有助于CPSP的发展。但目前有关OIH与CPSP间的确切关系或OIH导致CPSP发生的基础与临床研究相关文献较少，未来需要进行更多及更深入的研究，以进一步阐明OIH与CPSP间的确切关系。
5.展望
综上所述，OIH是敏化的表现形式，而敏化可能是CPSP发生、发展的主要机制，OIH和CPSP可能有共同的发生机制或途径。尽管目前OIH的确切机制还不明确，但临床上通过减少阿片类药物用量、缩短使用时间、降低输注浓度、合用小剂量氯胺酮或右美托咪定、使用丙泊酚或采用多模式镇痛等一种或多种措施均能有效预防或缓解OIH，提高麻醉苏醒期质量，有利于患者快速康复。未来该领域研究的重点之一是OIH究竟在CPSP发生、发展中起何种作用？积极干预OIH能否预防或逆转这一过程并阻断CPSP的发生？相信随着人们对OIH和CPSP基础与临床研究的不断深入，这一谜底终将被彻底揭开。
来源：刘孝国，孙建良.阿片类药物诱发痛觉过敏与术后慢性疼痛的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志，2018，39(11)：1086-1090.
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