病例分享：羟氯喹治疗育龄期女性系统性红斑狼疮患者一例

梁从蝶  教授

静安区闸北中心医院（上海长征医院闸北分院）

肾内科  副主任医师

患者病程简述

基本情况：22岁女性患者，于2017年12月入院治疗。

主诉：颜⾯部红斑一年，全身⽔肿伴泡沫尿半个⽉。

现病史：⼀年前开始出现颜⾯部红斑，光照时红斑更加明显，突出⽪肤表⾯。近半⽉出现双下肢⽔肿，逐渐出现全身⽔肿，并发现⼤量泡沫尿，尿量逐渐减少；左侧⼤腿外侧⽪疹；四肢关节胀痛僵硬；活动后胸闷、⽓急，胃纳差、乏⼒。外院辅助检查：⾎沉98mm/h；尿常规示尿蛋⽩+++；⾎清⽩蛋⽩18.8g/L，⾎脂升⾼，抗sm抗体+，抗核抗体IgG+；胸⽚示胸腔少量积液。现为进一步诊治，收入肾内科。

既往史：否认高血压、糖尿病等慢性疾病史。否认肝炎、结核、伤寒等传染病史。否认手术、外伤史。

家族史：无家族史。

体格检查：T 36.8℃，P 86次/分，R 18次/分，BP 120/70mmHg。             

全身⽪肤黏膜⽆明显⻩染；颜⾯部⽔肿，双颊可见⽚状红斑；浅表淋巴结未扪及；双肺底呼吸⾳略低，⼼率86次/分；腹部膨隆，⽆压痛及反跳痛；四肢关节未见红肿，活动可；双下肢III度⽔肿。

实验室及病理学检查：

l ⾎常规：⽩细胞计数3.01×10^9/L↓。

l ⾎⽣化：总蛋⽩35.9g/L、⽩蛋⽩12.3g/L↓、⾕丙转氨酶12U/L、⾕草转氨酶27U/L、乳酸脱氢酶280U/L、肌酸激酶45U/L、肌酸激酶19.00U/L、尿素3.5mmol/L、肌酐37umol/L、尿酸251umol/L、葡萄糖3.65mmol/L、⾎钙1.85mmol/L、⾎磷1.14mmol/L、总胆固醇9.41mmol/L、⽢油三脂1.95mmol/L、HDL-C 1.70mmol/L、LDL-C 5.99mmol/L↑、⾎钾4.00mmol/L。

l 免疫学：免疫球蛋⽩G 5.4g/L、免疫球蛋⽩A 1.61g/L、免疫球蛋⽩M 1.65g/L、补体C3 0.55g/l↓、补体C4 0.14g/L↓、⾎沉70mm/H↑、抗核抗体－、RNP/Sm+、Sm＋、SS-A＋、SS-B－、Scl-70－、Jo-1、抗着丝点抗体－、双链DNA抗体－、抗核⼩体抗体－、抗组蛋⽩抗体－、核糖体P蛋⽩抗体－。

l 肿瘤指标：AFP 4.86ng/mL、CEA 0.84ng/mL、CA199 7.50U/mL、CA125 108.40U/mL、CA153 19.10U/mL。

l 尿⽣化：尿蛋⽩/肌酐5977mg/g、尿微量⽩蛋⽩ 6010.0mg/L、尿免疫球蛋⽩G 589.0mg/L、尿a1微球蛋⽩101.0mg/L、尿转铁蛋⽩871.0mg/L。

辅助检查：

超声波：腹部彩超未见异常；
⼼超：未见异常；
⼼电图：窦性⼼律，T波变化；
胸部CT：未见异常；

肾活检病理：肾⼩球⽑细⾎管袢系膜基质增⽣，基底膜弥漫增厚，基底膜上⽪侧可见⼤量电⼦致密物沉积，上⽪细胞⾜突弥漫融合及胞浆脱落。部分肾⼩管上⽪细胞坏死。

临床诊断：

1. 系统性红斑狼疮，狼疮肾炎（V型）；

2. 继发性肾病综合征。

治疗过程：

1. 适当休息，清淡饮⻝，避免阳光照射，预防感染；

2. 羟氯喹0.2g qd 口服；

3. 激素（强的松50mg qd晨起顿服）；

4. 抗凝、抗⾎⼩板（双嘧达莫50mg tid 口服）；

5. 护胃，补钙，降低蛋⽩尿（氯沙坦100mg qd 口服）；

6. 调节⾎脂（阿托伐他汀20mg qn 口服）；

7. 2个⽉后给予环磷酰胺100mg qd 口服治疗（累积剂量8g）；

8. 中药治疗；

9. 强的松50mg qd 口服治疗2个月后逐渐减量，每周减少5mg，减少⾄25mg时改为每周减少2.5mg，目前甲泼尼龙4mg qd 口服；

10. 病程中随访示肾病综合征缓解，血清白蛋白维持在40~43g/L，尿蛋白/尿肌酐比值为200~400mg/g；血常规、肝肾功能正常；

11. 目前维持期用药：羟氯喹0.2g qd 口服、甲泼尼龙4mg qd 口服、硫唑嘌呤50mg qd 口服。

病例总结

本例患者系统性红斑狼疮（SLE）以肾脏损害为主，肾脏之外表现较轻，故以治疗狼疮肾炎（LN）为主，LN的治疗⽬标为：控制狼疮活动、减少尿蛋⽩、降低复发率、降低死亡率、避免终末期肾病（ESRD）发⽣以及减少药物不良反应。
基于上述治疗原则，对该患者进行以下治疗：

1）非特异性治疗：采用羟氯喹0.2g qd 口服+降脂、抗凝、抗⾎⼩板及其他对症治疗。羟氯喹具有免疫调节和抑制肾脏损伤进展的作用，能预防SLE患者肾损害的发生，预防LN复发，延缓肾脏损害的进展并减少ESRD的发生。研究证实，使用羟氯喹是SLE患者脏器损伤的保护性因素（表1）¹，且羟氯喹治疗有助于狼疮肾炎患者肾功能的恢复（表2）²。不仅如此，羟氯喹还能抑制aPL对内皮细胞的损伤，预防SLE患者血栓，减少产科并发症及降低心血管病的发生³；

表1 使用羟氯喹是SLE患者发生脏器损伤的保护性因素之一（单变量回归分析）¹

一项横断面但中心研究，对83例SLE患者的数据进行统计分析，通过损伤指数(SDI)评估器官损伤(包括眼睛、皮肤、神经精神、肾、肺、心血管、外周血管、胃肠道和肌肉骨骼系统，以及是否存在性腺功能不全、糖尿病和恶性肿瘤)程度，旨在分析脏器损伤的风险因素。研究发现，使用羟氯喹治疗(OR=0.378)和患者的生活质量更高是SLE患者脏器损伤的保护性因素；而年龄大、病程长、严重疲劳和使用硫唑嘌呤是SLE患者发生脏器损伤的危险因素。

表2 随访6个月，肾功能恢复与服用羟氯喹具有相关性（多变量分析）²

一项回顾性、纵向、队列研究，纳入90例LN和肾功能降低的患者，记录患者的药物治疗情况.随访6个月，其中46例(51.1%)的患者恢复了肾功能，研究旨在分析患者肾功能恢复的影响因素。研究发现，LN和肾功能降低患者的肾功能恢复与服用羟氯喹具有相关性(OR=3.891)，而LN的病程长和肾小管萎缩程度高与肾功能恢复呈负相关。

2）激素联合免疫抑制治疗：由于患者表现为肾病综合征，故给予强的松50mg qd 口服，服⽤2个⽉后检查尿蛋⽩⽆明显下降，加⽤环磷酰胺100mg qd 口服，累计剂量达8g。我国狼疮肾炎诊疗指南指出，持续蛋白尿是Ⅴ型LN发生ESRD、心血管疾病和血栓事件的高危因素，因此，需要免疫抑制治疗控制蛋白尿³，从患者的实际情况出发，选择环磷酰胺。

此外，考虑到本例患者为未婚⻘年⼥性，羟氯喹更加适用。羟氯喹获多指南推荐可用于有生育计划的女性等特殊人群^4-6（图1）。国内外权威指南一致推荐，需要治疗风湿性疾病的计划妊娠女性可选用羟氯喹，且应在妊娠期间继续使用；并且，指南推荐羟氯喹适用于哺乳期、妊娠期女性患者，无需停用⁶。

另外，SLE病情活动可能与环境或其他外源性刺激有关，因此，应对所有SLE患者加强健康指导，鼓励患者树立乐观情绪，创建健康安全的起居环境，日常做到劳逸结合，做好感染防治，避免阳光照射和紫外线照射等，以减少疾病复发⁷。

参考文献

1. Živković V, et al. Analysis on the risk factors for organ damage in patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional single-center experience[J]. Sao Paulo Med J. 2019;137(2):155-161.

2. Lee JS, et al. Recovery of renal function in patients with lupus nephritis and reduced renal function: the beneficial effect of hydroxychloroquine[J]. Lupus. 2020 Jan;29(1):52-57.

3. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J].中华医学杂.2019;994):3441-5.

4. 硫酸羟氯喹片说明书.

5. 中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组,等.中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议[J].中华医学杂志.2015;95(14):1056-1060.

6. Flint J, et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding—Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids[J]. Rheumatology.2016;55(9):1693-1697.

7. 应振华,等.《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》解读[J].浙江医学.2022;44(1):1-5.