关于生物制剂治疗抗磷脂综合征的最新进展

抗磷脂综合征 （APS） 是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是血栓形成和妊娠并发症，伴有抗磷脂抗体 （aPL） 的持续存在。虽然抗凝治疗是 APS 的主要治疗方法，但在大约 20%-30% 的产科 APS 病例和超过 30% 的血栓性 APS 病例中失败。因此，除了抗凝剂之外，还需要其他治疗。

近年来，对APS发病机制的了解不断加深，促使人们研究新的靶向治疗方法。已经提出了多种机制，如B细胞介导aPL的产生；补体激活；以及内皮细胞，血小板，中性粒细胞和单核细胞的刺激。基于APS的潜在机制，本文重点介绍了生物制剂作为APS潜在靶向治疗的研究进展。

1.利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的嵌合单抗。它在APS中的使用是基于B细胞在疾病发病机制中的关键作用。研究表明，利妥昔单抗可能降低aPL滴度，与B细胞调节作用相关。

建议将利妥昔单抗用于APS，特别是难治性灾难性APS（CAPS）或具有非标准表现（如急性肾损伤和严重血小板减少症）的CAPS病例。经利妥昔单抗治疗后，难治性病例的aPL水平显著降低。即使没有抗凝，利妥昔单抗也被证明可以改善CAPS患者的肾功能和脑水肿。此外，利妥昔单抗已被证明可以改善APS的多种血管或非标准表现，包括动/静脉血栓形成，血小板减少，溶血性贫血，肺出血，CAPS和重叠综合征。此外，利妥昔单抗可使合并恶性肿瘤的APS患者受益。值得注意的是，在患有严重血小板减少症且常规治疗无反应的原发性APS孕妇中，妊娠12到15周每周给予利妥昔单抗会增加血小板计数，同时降低aCL滴度，成功妊娠。因此，利妥昔单抗可能控制疾病活动度并减少妊娠并发症，特别是对于难治性APS病例。

局限性：利妥昔单抗的胎盘转移可影响胎儿和新生儿B细胞的发育，可能会增加感染易感性。因此，应在受孕前至少6个月停用利妥昔单抗。其他潜在并发症包括神经系统损伤，感染，动脉血栓栓塞事件复发以及罕见的严重骨痛。然而，长期研究表明，安慰剂和利妥昔单抗队列之间的不良反应是一致的，严重感染或输液反应不会随着时间的推移而增加。一般来说，利妥昔单抗不推荐作为CAPS患者的一线治疗，因为长期疗效或不良反应的不确定性，以及高成本。利妥昔单抗在aPL阳性患者中的广泛应用仍需要进一步研究。

2.奥妥珠单抗

奥妥珠单抗是一种II型抗CD20单克隆抗体，可通过破裂溶酶体诱导有效的细胞死亡。既往研究表明，即使在存在过剩的B细胞激活因子(BAFF)的情况下，奥妥珠单抗也比利妥昔单抗更有效地诱导B细胞耗尽。这表明奥妥珠单抗可能是对利妥昔单抗耐药的APS病例的可行治疗选择。事实上，对利妥昔单抗耐药的APS和SLE患者对奥妥珠单抗治疗表现出显著的积极反应。

局限性：奥妥珠单抗在难治性APS患者中作为利妥昔单抗的替代品是有希望的；然而，需要更大的临床试验和数据来证实潜在的不良反应。其对怀孕或受孕的影响目前尚不清楚。

3.贝利尤单抗

贝利尤单抗是一种靶向可溶性循环 BAFF 的单克隆抗体，对SLE的两项随机安慰剂对照试验的事后分析证实了其在减少APS中aPL的有效性。贝利尤单抗可能有益于治疗血栓形成风险高的APS患者或具有微血栓形成表现的aPL阳性患者。此外，贝利尤单抗已被证明可显着改善对皮质类固醇和利妥昔单抗无反应的APS患者的血小板减少症。

局限性：有限的证据表明贝利尤单抗不具有致畸性，然而，目前的证据不足以完全支持其在怀孕时可用；因此，贝利尤单抗应该在受孕时停止使用。如果没有其他妊娠时适用的药物，贝利尤单抗可能被认为是治疗严重孕产妇妊娠疾病的一种策略。

4. 依库珠单抗

依库珠单抗是一种单克隆抗体，通过与补体蛋白C5结合，抑制末端补体成分C5a和膜攻击复合物C5b-9的产生。依库珠单抗可以改善难治性CAPS的结局。当利妥昔单抗和免疫球蛋白不能改善血小板计数和肾功能时，依库珠单抗可能是一种有效的替代补充剂。 在患有CAPS的患者中，依库珠单抗可预防APS复发并挽救肾移植后的移植肾。既往的病例报告显示，在怀孕期间使用依库珠单抗时，没有明显的胎儿或产妇并发症。最近，两名APS患者在怀孕结束时接受了依库珠单抗治疗，成功地预防了潜在的致命APS相关并发症。产后没有血栓形成、可检测到的器官损伤和感染性并发症，婴儿中检测到的依库珠单抗水平可以忽略不计。依库珠单抗可能是妊娠和分娩期间治疗APS的可行选择。然而，需要更多的研究来确保其安全性和有效性。

局限性：目前，临床数据主要由病例报告等组成，可能包含显著的偏差。第16届国际APL大会工作组关于APS治疗趋势的报告强调了加用依库珠单抗治疗CAPS，难治性APS与TMA和产科APS的重要性。然而，一般aPL阳性患者是否会对依库珠单抗有效还有待证明。此外，在给予依库珠单抗时存在安全性考虑因素，包括脑膜炎奈瑟菌和其他微生物的感染。因此，患者应在依库珠单抗治疗前接种疫苗。

5.抗肿瘤坏死因子-α

APL可以通过刺激单核细胞来增加TNF-α的表达，这可能导致组织因子（TF）产生的增加。体外研究表明，TNF-α抑制剂阿达木单抗完全抑制单核细胞中抗β2GPI诱导的TF表达。对小鼠模型进行的研究表明，胎盘组织中TNF-α水平升高与胎盘异常和流产有关，阻断TNF-α可以改善内皮功能障碍并防止流产。在最近的一项病例系列研究中，18名对低分子肝素、阿司匹林和羟氯喹无效的产科 APS女性接受了阿达木单抗或赛妥珠单抗治疗后，70%的患者产科结果良好。TNF-α抑制剂均耐受性良好，无不良反应。

局限性：已有在抗肿瘤坏死因子治疗期间诱导APS的报道。虽然最近的指南表明抗TNF-α药物可以在整个怀孕期间安全使用，因为它们的经胎盘转运水平非常低，但要注意TNF-α抑制剂可能有潜在的不良反应。因此，这些药物的使用应仅限于APS的难治性病例。

虽然抗凝仍然是APS治疗的基础，但是生物制剂的研究正受到极大关注。值得注意的是，生物制剂主要用于难治性APS或CAPS患者。

生物制剂在APS患者治疗中的应用

文献参考

Yun Z, Duan L, Liu X, Cai Q, Li C. An update on the biologics for the treatment of antiphospholipid syndrome. Front Immunol. 2023 May 19;14:1145145. doi: 10.3389/fimmu.2023.1145145.