产科抗磷脂综合征的出血并发症

抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，以反复流产和/或血栓形成为特征，并存在高滴度的抗磷脂抗体（aPLs）。aPLs包括抗心磷脂抗体（aCLs）、抗β2糖蛋白I抗体（aβ2-GPIs）和狼疮抗凝血剂（LA）。据报道，患有APS的妇女不良妊娠结局（APO）的风险增加，包括子痫前期、妊娠丢失、早产和围产期死亡。不同的临床表现和免疫指标是否与APO的风险增加有关，目前仍有争议。一些临床研究揭示了APOs的风险因素，包括既往多次妊娠失败、既往血栓形成、高滴度的aPLs和大量的自身抗体阳性。研究发现，三重aPL阳性和以前有血栓形成的患者发生产科并发症的风险最高。

符合悉尼标准且既往没有血栓事件的女性被定义为产科APS（OAPS）患者。血栓形成和炎症参与OAPS的病理生理变化。通常推荐低分子量肝素（LMWH）和低剂量乙酰水杨酸（LDASA）用于妊娠期APS患者的管理，临床上的具体治疗需要根据母胎情况确定。研究表明，肝素主要通过阻断补体激活而不是仅在抗凝中起作用来预防OAPS患者的妊娠并发症。但应用抗血栓治疗可能会增加出血风险，导致出血并发症的发生，如皮肤黏膜出血、阴道出血、绒毛膜下出血、产后出血等。此外，毛细血管炎、微血栓形成、抗凝血酶原抗体和血小板减少症也可能增加患者出血的风险。

尽管有研究评估了APO的风险因素，但很少有 OAPS 患者出血并发症的报道。因此，北京大学人民医院进行了一项回顾性队列研究。收集APS患者的临床和免疫学特征、出血并发症、治疗及妊娠结局。采用单因素和多因素logistic回归分析来评估APO与出血并发症之间的关联。

该队列共分析了176例OAPS患者。72.73%的患者在孕前被诊断为APS。单纯OAP S174例(98.86%)，产科+血栓性APS 2例(1.14%)，无单纯血栓性APS。ANA阳性39例(26.35%)，APL三重阳性16例(9.14%)。

治疗方面，LMWH(87.41%)、HCQ(72.73%)和LDASA(69.32%)是最常用的治疗药物，而强的松31.25%)使用频率较低。在176例OAPS患者中，86例(48.86%)发生APO，其中胎盘功能不全(35.80%)和37周前早产(21.02%)最常见，其次是胎盘早破(16.48%)和胎儿窘迫(15.91%)，最不常见的是孕12周后死胎(2.84%)和死胎(2.27%)。66例(37.50%)出现出血并发症。阴道出血(20.45%)和绒毛膜下出血(11.36%)是最常见的并发症。12例(6.82%)患者出现皮肤粘膜出血和产后出血(表1)。与对照组患者相比，皮肤黏膜出血组患者孕前APS诊断率（41.67%比75.00%，p=0.012）和使用辅助生殖技术治疗率（0.00%比25.00%，p=0.048）较低。非抗血栓治疗组患者皮肤黏膜出血率较高（60.00%比1.91%，p <0.001）。

单因素Logistic回归分析显示皮肤粘膜出血与APO相关，包括12周后胎儿死亡(OR=10.73，95%CI：1.61~71.74，P=0.014)、34周前早产(OR=8.3，95%CI：2.31~29.84，P=0.001)、SGA(OR=4.17，95%CI：1.22~14.21，P=0.023)、37周前早产(OR=4.29，95%CI：1.30~14.20，P=0.05)。然而，阴道出血、绒毛膜下出血和产后出血与APO无关(p>0.05)(表2)。

表2.APS患者与APO相关的出血并发症的单变量logistic回归分析

在模型1中，皮肤粘膜出血与12周后胎儿死亡(OR=37.77，95%CI：2.6-548.47，P=0.008)、34周前早产(OR=18.25，95%CI：3.66-90.98，P=0.001)和37周前早产(OR=6.25，95%CI：1.62-24.09，P=0.009)显著相关(表3)。在第二个模型中，调整了人口学和实验室的混杂因素，皮肤粘膜出血与34周前早产有关(OR=35.3，95%CI：2.03-614.10，p=0.015)。

调整治疗方法后，皮肤粘膜出血仍是34周前早产的独立危险因素(OR=54.99，95%CI：2.04~1480.57，P=0.0132)。在调整IVIG(模型4)后，皮肤粘膜出血仍是早产的指标(OR=40.29，95%CI：1.45-1121.32，P=0.030)。

为了进一步评估这些因素预测34周前早产的准确性，进行了ROC分析。AUC值为0.871(图1)。分层分析中，LMWH患者皮肤粘膜出血与34周前的早产相关(OR = 13.56，95% CI:1.70–107.82，p = 0.01)，与20周后的胎儿死亡相关(OR = 43.33，95% CI:2.16–869.33，p = 0.014)(表4)。

表3.APS患者皮肤粘膜出血与APO相关性的多变量logistic回归分析

图1. 34周前早产的ROC曲线

表4.分层分析

该研究表明，妊娠期皮肤黏膜出血可能是 OAPS 患者 APO 的指征。对于伴有皮肤黏膜出血的 OAPS 患者，是否应谨慎使用 LMWH，以及如何为这些患者选择抗血栓治疗，需要在更大的患者样本中进行调查。

Luo Y, Jin J,et al. Hemorrhage complications in obstetric antiphospholipid syndrome: Risk factors and association with adverse pregnancy outcomes. Front Immunol. 2023 Mar 17;14:1145146. doi: 10.3389/fimmu.2023.1145146.