马锐教授：EGFR罕见突变治疗风云录

众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR基因突变大多以19外显子缺失及21外显子L858R突变为主。而这两个突变位点以外的EGFR基因突变统称为EGFR非经典突变或罕见突变，包括外显子18-21的突变。其中一些突变位点着实让人头痛。十年来，靶向治疗的大军针对这些罕见位点发动了猛烈的攻击，有的铩羽而归，有的旗开得胜。随着EGFR-TKI的更新，这片战场早已是群雄逐鹿，本文就EGFR罕见突变治疗进展进行盘点。

18外显子突变，阿法替尼暂占鳌头

18外显子突变发生率占EGFR突变的3-4%，80%以上是点突变，其中G719X突变是18外显子最常见的点突。针对这个位点，日本的NEJ002研究及中国台湾的TALCC研究均提示我们一代吉非替尼治疗效果不及常见突变位点（NEJ002：OS 11.9 m vs 29.3 m，P＜0.001）。而二代TKI阿法替尼上市后，其对罕见位点的打击效果令人喜出望外。LUX-Lung2、LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的事后分析表明该位点突变患者对二代阿法替尼较敏感，mPFS可达13.8个月，mOS为26.9个月，敏感性与EGFR常见突变相似。

随着三代TKI奥希替尼的上市，人们将目光聚集到其对罕见突变的效果上。韩国的一项II期单臂临床研究初步得出ORR 53%，mPFS 8.2个月的数据，但确切疗效还需大样本III期试验补充支持。可见，针对G719X，阿法替尼可谓正是“春风得意，一时无两”，但奥希替尼是否可以突出重围，得到更好的疗效，也值得我们期待。

19外显子突变，黄金突变中的“阿喀琉斯之踵”

EGFR 19外显子缺失是公认的“黄金突变”，但临床上我们常会遇到靶向治疗1-2个月就进展的19Del患者。2018年的ASCO上，耶鲁大学针对19Del突变的亚型分析为我们解开了谜团。研究针对EGFR 19Del的三个亚型：E746_A750ex19 del，L747_P753>S及L747-A750>P使用一线厄洛替尼治疗后的PFS、DOT及OS进行比较。结果发现EGFR 19外显子L747-A750>P 这种缺失插入突变的PFS和 OS劣于其他二者（图1），成为了这一黄金突变中相对薄弱的一环。

20外显子突变，新药曙光初现

这类突变包括20外显子插入突变和点突变（即S768I突变）。20外显子插入突变占NSCLC的1.5-2.5%，占EGFR突变的10%，多发生在亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。在LUX-Lung2、3、6研究的事后分析中我们可以看到23例患者对阿法替尼的ORR只有8.7%，中位OS只停留在了9.2个月（4.1-14.2 m）上。而化疗组的20插入突变患者OS可以达到31个月（9.3-42.3 m）。

在三代TKI方面，2019年，一项纳入6例20ins患者的研究发现4例患者达到部分缓解，2例病情稳定，DCRs高达100%，mPFS达6.2个月。但另一项纳入15例患者的临床研究却难以复制这辉煌的成果，该研究ORRs为0%，mPFS为3.5个月，实难让人满意。正是因为多项研究提示20ins对一、二代TKI效果不佳，而被寄予厚望的三代TKI疗效还处于灰色地带，临床实践中我们常会推荐20ins的患者首选化疗。

不过随着研究的不断深入，针对20ins的靶向治疗已是曙光初现。II期临床研究证实poziotinib对20ins的部分缓解率可达73%。另外，2019年ASCO公布的TAK-788对20ins突变的ORR达43%，包括脑转移在内的患者PFS达到7.3m。相信新药的到来会为20ins患者提供更多的治疗选择。

与20外显子插入突变截然不同，S768I点突变对EGFR-TKI治疗均有一定反应率。在LUX-Lung2、3、6研究的事后分析中，我们看到S768I突变的患者接受阿法替尼治疗ORR可达100%，mPFS为14.7 m。基于目前的实验数据，S768I对二代EGFR-TKI阿法替尼最为敏感。

21外显子突变，百家争鸣，各有所长

21外显子L861Q突变占EGFR突变的2%。Chiu等在对比L861Q患者对一代TKI的反应时发现其ORR只有40%，PFS达8.1个月。LUX-Lung2、3、6研究的事后分析发现阿法替尼的ORR值稍高，达56%，PFS达8.2个月。似乎L861Q对一、二代EGFR-TKI均敏感，但孰优孰劣难分伯仲。

2018年三代TKI也加入了混战的大军。韩国的一项研究公布了奥希替尼用于罕见突变的数据，针对L861Q这一位点，ORR达78%，mPFS为15.2 m，明显优于G719X及S768I突变者。该研究让我们看到奥希替尼对L861Q这一位点的治疗潜力，但美中不足是该亚组只纳入7例患者，需要更大样本量的临床试验进一步证实研究结果。

复合突变，三代TKI再掀波澜

复合突变，顾名思义，是指同一NSCLC患者的肿瘤组织中存在两种及以上不同类型的EGFR突变。2016年我国的一项真实世界研究得出经EGFR-TKI治疗后的双经典突变、经典突变+T790M突变、经典突变+其他非经典突变的ORR分别为71.4%、22.2%和55.6%，mPFS分别为9.53个月、1.94个月及9.79个月，提示除存在T790M的复合突变外，其他复合突变对EGFR-TKI敏感性尚可。

2019年IASLC上公布的ASTRIS研究的亚组分析让我们看到三代TKI掀起了治疗T790M复合突变的高潮。研究给出了奥希替尼在T790M阳性伴罕见和/或复杂突变的NSCLC患者中的PFS及TTD数据。研究将罕见/复杂突变定义为：T790M+G719X， T790M+S768I， T790M+ex20ins；复杂突变定义为T790M+2个或以上突变，可以包括多个常见突变。EGFR罕见和/或复杂突变患者与常见突变患者相比，接受奥希替尼治疗的ORR相当，分别为50.0% vs 57.2%；中位PFS分别为8.1 vs 11.2 个月；中位TTD分别为9.0 vs 13.6 个月。该结果明显优于既往一、二代TKI用于T790M合并其他罕见突变的数据，相信奥希替尼能凭借其对T790M通路的阻断使更多患者获益。

结 语

随着EGFR-TKI一代代迭出不穷，疗效也越来越好，几代TKI的战场已由经典突变转向了10%的罕见突变人群。既往阿法替尼已在L861Q，G719X，S768I等罕见突变中得到相对漂亮的数据，但对20外显子插入突变及T790M复合突变效果略逊一筹。而奥希替尼，poziotinib和TAK-788等新药的出现填补了这一空白。值得我们注意的是，样本量始终是该类研究的死穴，即使是纳入3015人的ASTRIS研究，罕见及复杂突变人数也只有53例（2%）。另外我们也期待几代EGFR-TKI针对不同突变亚组的头对头数据比较。如今，EGFR罕见突变治疗天下三分的状态可否被打破，我们还需拭目以待。