学术交流｜李茵茵教授：珠联璧合，EGFR-TKI联合化疗优化治疗新进展

目前针对肺癌的治疗方法多样，即使是晚期肺癌患者，仍然有靶向治疗、化疗、免疫治疗、局部放疗、抗血管生成治疗、中医中药治疗等多种方案可以选择。尤其是通过病理、基因等一系列检查确诊EGFR敏感突变的肺腺癌患者，属于肺癌长生存患者，根据指南推荐，靶向药物是一线治疗方案。但是针对一些肿瘤负荷大、肿瘤进展快、 EGFR共突变、脑转移等特殊人群，为了达到更加良好的疗效，应考虑联合治疗的必要性。化疗作为肺癌传统治疗方法之一，现在或多或少仍然在扮演着相对重要的角色，EGFR-TKI联合化疗前期探索表明具有协同机制，是目前临床常用的联合治疗方案之一。

近年来，对EGFRm NSCLC进行了诸多靶向联合化疗的探索。NEJ009^[1]是一代EGFR-TKI联合化疗一线治疗的Ⅲ期临床研究，对比吉非替尼+化疗（GCP）和吉非替尼单药一线治疗晚期EGFRm NSCLC患者，主要研究终点PFS1取得成功（20.9m vs 11.2m，HR 0.494），但PFS2及OS无统计学差异，且联合治疗组3级及以上不良反应比例较吉非替尼单药增加一倍。基于三代EGFR-TKI优秀的疗效及安全性，三代TKI联合化疗，可能为患者带来更大的获益，三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗的潜力值得期待。研究表明，三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFRm NSCLC患者展示出了具有前景的疗效。OPAL（NEJ032C/LOGIK1801）研究[1]是一项双队列、多中心、Ⅱ期研究，探索三代EGFR-TKI奥希替尼+培美曲塞+顺铂/卡铂治疗晚期EGFRm NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示ORR 90.9％，中位随访33.4个月，mPFS为31个月。

NCT04646824研究^[2]是一项三代EGFR-TKI阿美替尼+培美曲塞+卡铂一线治疗Ⅲ期-Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者的疗效与安全性的单臂、单中心、Ⅱ期研究，结果显示，总人群ORR 88.2％，DCR 100％。在该研究中，基线脑转移患者ORR 89.4％ ，合并TP53亚组ORR 92.3％，表明阿美替尼联合化疗方案对基线脑转移患者和合并TP53突变患者等预后较差人群均有较好疗效。

在今年刚刚结束的WCLC和EMSO大会上，分别公布了FLAURA2研究^[3-4]的最新数据，该研究是一项评估三代EGFR-TKI奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗与奥希替尼单药作为EGFRm晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性的全球III期、开放标签、随机研究，数据显示，研究者评估的奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 较奥希替尼单药组显著延长了 8.8 个月（25.5 个月 vs 16.7 个月），BICR 评估的奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 也较奥希替尼单药组显著延长了 9.5 个月（29.4 个月 vs 19.9 个月）；在基因突变亚组中，Ex19del患者在两组中的中位PFS分别为27.9个月 vs. 19.4个月（HR=0.60），L858R患者在两组中的中位PFS分别为24.7个月 vs. 13.9个月（HR=0.63）；在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS达11.1个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47），在基线不伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月（vs. 21.0个月；HR=0.75）；CNS疗效方面，在cFAS中，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS首次突破30个月（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58），在cEFR中，奥希替尼联合化疗组CNS PFS 未到达，24个月CNS PFS率提高近30%，cEFR人群中奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组也可显著降低CNS进展或死亡风险60%(HR，0.40)；在安全性方面，奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76%的患者完成了4个周期的含铂双药化疗，与治疗相关的3级或更严重不良事件的发生率为53%，常见TRAE包括贫血、腹泻、恶心等。以上研究数据支持在三代EGFR-TKI基础上加用铂-培美曲塞作为EGFRm晚期NSCLC患者(包括CNS转移患者)的新1L治疗方案。

临床中对于肺癌诊疗的探索从未停歇，包括评估阿美替尼+顺铂/卡铂+培美曲塞对比阿美替尼单药治疗的AENEAS2研究、阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药治疗EGFRm合并其他驱动/抑癌基因共突变NSCLC患者的ACROSS1/ACROSS2研究、奥希联合化疗对比奥希替尼单药治疗EGFR合并TP53突变EGFRm NSCLC的TOP研究、奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药治疗3周ctDNA EGFRm未清除患者的疗效和安全性的FLAM研究都在进行中，等待结果公布。相信随着各项研究的不断公布，和临床医生的不懈努力，只要患者能够保持良好的心态，并积极配合临床医生的治疗，一定能给患者带来更长的生存获益。