最全综述：初治和耐药EGFR突变非小细胞肺癌软脑膜转移患者的EGFR-TKI治疗选择和疗效

对于表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，软脑膜转移（LM）是一种严重的并发症，进展迅速，预后较差。目前对LM的治疗不一致且无效，放疗、化疗和手术等现有技术仍未达到潜在结果。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）表现出强大的抗肿瘤活性，在EGFR突变NSCLC患者中显示出巨大前景。因此，评估EGFR-TKIs治疗这些中枢神经系统（CNS）问题的有效性很重要。本综述整合了现有的关于EGFR-TKIs颅内疗效的文献，探索已获批的EGFR-TKIs对LM患者的不同作用，以及其他正在开发的EGFR-TKIs的治疗潜力。为了确定最佳临床治疗策略，需要进一步探索EGFR-TKIs的最佳顺序以及EGFR-TKIs初始治疗失败后替代治疗的选择。

研究背景

肿瘤远处转移是导致癌症患者死亡的重要因素。软脑膜转移（LM）是一种罕见且具有挑战性的颅外实体瘤转移。当癌细胞侵入软脑膜、蛛网膜下腔和CSF其他部位时，就会发生LM病变，损害中枢神经系统（CNS），对患者的生活质量产生显著的负面影响。在实体瘤中，黑色素瘤、乳腺癌和肺癌最常发生LM。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，LM的发生率正在上升，特点是疾病进展迅速，预后不良，未经治疗患者中位生存期仅为1.9个月。LM的发生与原发癌的分子分型有关。一项回顾性研究纳入了5387例肺癌患者，结果显示，致癌驱动基因突变患者，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者发生LM的可能性显著高于EGFR野生型患者（9.4% vs. 1.7%；p < 0.001）。目前，NSCLC LM的治疗方法主要取决于NSCLC的组织学和分子亚型、全身性疾病进展、神经功能和预后。可及、有效的主流治疗方案有限。尽管有各种方法的报道，如全身化疗、全脑放疗（WBRT）、脑室腹腔分流术（VP）和鞘内化疗（IT），但这些治疗的疗效有限，不能显著延长生存期。

对恶性肿瘤分子生物学的持续研究促进了靶向肿瘤细胞中某些分子的药物的开发。目前，EGFR是分子靶向治疗的主要靶点。随着临床实践中EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于个体化精准治疗，NSCLC LM患者的总生存期（OS）现在可以延长至3-11个月。显著改善了EGFR突变NSCLC LM患者的预后。虽然EGFR-TKIs用于LM的作用尚未完全阐明，但EGFR-TKIs对LM有很好的应用前景，本综述探索了EGFR-TKIs对EGFR敏感突变NSCLC LM患者的治疗效果，为临床治疗提供依据。

LM的定义和诊断

LM的特征是肿瘤细胞播散到软脑膜和蛛网膜下腔。约10%的成年实体瘤患者受此影响，乳腺癌、黑色素瘤和NSCLC病例的发生率更高。关于LM传播途径的更巩固的观点已经出现，包括：（1）通过硬脑膜、骨骼或神经等邻近结构直接侵袭；（2）血行播散，常由静脉脉管系统促进；（3）穿透脉络丛开窗孔，通常使溶质运移成为可能。

诊断LM具有挑战性，因为其具有多灶性，导致多种临床表现和严重症状，其中一些与全身性疾病相似。早期临床表现为非特异性，可能包括马尾症状（尿失禁和大便失禁）、颅神经缺陷、头痛、背痛、视力障碍、复视、听力损失和神经认知综合征。

LM的诊断依赖于临床评估、影像学检查和CSF细胞学分析。对于疑似实体瘤来源的LM病例，应进行钆增强磁共振成像（MRI）和CSF细胞学分析。仅根据临床表现诊断LM是不可靠的。CSF细胞学检查阳性被认为是 LM 诊断的金标准，但首次CSF诊断通常不灵敏。多个CSF样本可以提高 LM 的诊断准确性。由于第一次和第二次CSF穿刺的灵敏度和特异性通常分别只有50%-60%和75%-80%，需要进行MRI检查。头颅和脊髓磁共振成像对诊断LM很重要，钆增强MRI尤其有效，对实体瘤来源LM患者的灵敏度高达84%。

腰椎穿刺引起的脑膜刺激可能会产生假阳性的MRI结果，因此，建议在腰椎穿刺前进行MRI检查。根据临床表现（典型/非典型）、肿瘤细胞CSF细胞学和 MRI 结果，欧洲神经肿瘤学协会-欧洲肿瘤内科学会（EANO-ESMO）将 LM 分为两组。I 型的特征是CSF中存在肿瘤细胞，而 II 型的特征是典型的临床和 MRI 特征。此外，MRI症状可分为四种类型：A型为线状病变，B型为结节性病变，C型为A型和B型的组合，D型为除存在潜在脑积水外，MRI表现正常。

新兴的诊断技术进一步促进了LM的诊断和评估。其中，CSF循环肿瘤DNA（ctDNA）评估可识别独特的LM分子谱，提高识别率。与血浆相比，CSF ctDNA的等位基因分数更高。据报道，CSF和原发肿瘤EGFR突变的一致性为90.9%。此外，CSF癌胚抗原（CEA）水平有助于跟踪疾病发展，评估LM治疗效果。利用肿瘤标志物免疫染色荧光原位杂交（TM-iFISH），CellSearch方法为识别肺癌相关LM患者CSF恶性癌细胞提供了一种新方法。与细胞学和MRI相比，该技术显示出更高的灵敏度。因此，增强的CSF液体活检有助于诊断、治疗和评估LM治疗的有效性；然而，需要更多的研究来定义精确的阈值以及使不同的方法标准化。根据新的发展更新这些建议很重要。

NSCLC其他远处转移

在NSCLC患者的诊断性评估中，约50%的病例存在远处转移。主要转移部位包括肝脏（13.4%-22%）、脑（24%-44%）、肾上腺（17%-20%）和骨（30%-40%）。关于脑转移（BM），约50%的患者尸检显示颅内转移。转移至不同远处器官的NSCLC患者的生存率各不相同；与最常见的远处器官转移相关的中位生存时间（表 1）有助于临床决策。

表1

CNS转移患者OS的延长或归因于最近脑转移治疗方式的进展。EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变类型，发生率约为30%-40%。多项II期或III期临床试验验证了EGFR-TKIs的疗效，发现与化疗相比，靶向治疗可显著改善携带EGFR突变晚期NSCLC患者的预后。研究结果还表明，EGFR-TKIs在大多数患者中都能延长OS，无论转移部位如何。

EGFR敏感突变LM患者的初始治疗

LM是EGFR突变NSCLC患者的常见并发症，预后不良，并有脑神经压迫症状。这些症状可显著影响患者的生活质量并缩短生存期。

目前市场上已有三代EGFR-TKIs，反映了自2003年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一代EGFR-TKI用于治疗铂类和紫杉醇化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者以来，这些药物取得了非凡的成功。传统化疗药物难以穿透血脑屏障（BBB），而EGFR-TKI容易穿透，这是一个重大改进。脑膜转移患者因此有了希望。CSF中EGFR-TKIs的浓度（表2、表3、表4）对颅内缓解很重要，在评估EGFR-TKIs治疗脑转移的疗效方面起着关键作用。

表2

表3

表4

第一代EGFR-TKIs

EGFR的ATP结合位点与第一代EGFR-TKIs可逆结合，如吉非替尼和厄洛替尼，这些药物被用作EGFR突变NSCLC的一线治疗。一项研究监测了NSCLC患者CSF中吉非替尼和厄洛替尼的浓度，发现吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度分别为3.7±1.9ng/mL和28.7±16.8ng/mL，穿透率分别为1.13±0.36%和2.77±0.45%。尽管这两种药物在CSF中的浓度和穿透能力有限，但对 NSCLC 原发灶或 LM 都显示出一些治疗效果。Park等人回顾了50例经细胞学证实的EGFR突变阳性NSCLC LM患者，其中28例接受了第一代EGFR-TKIs治疗，中位OS为15.9个月，生存期显著延长。其他化疗患者的中位OS仅为4.3个月。厄洛替尼在治疗NSCLC-LM患者方面比吉非替尼更有效。一项回顾性研究评估了吉非替尼与厄洛替尼控制NSCLC LM的有效性，比较了吉非替尼组和厄洛替尼组LM患者的细胞学转化率，发现厄洛替尼组的细胞学转化率高于吉非替尼组（64.3% vs 9.1%；p = 0.012）。厄洛替尼组的OS长于吉非替尼组（9.5 vs 4.4个月，P=0.960），但生存期分析无显著差异。该研究提示，厄洛替尼对于控制 NSCLC LM 可能比吉非替尼更有效。此外，厄洛替尼的CSF浓度和CSF穿透性高于吉非替尼，可在CSF中达到有效的抗肿瘤浓度。因此，厄洛替尼可用于吉非替尼治疗期间LM的治疗。

上述研究使用了两种药物的标准剂量；然而，这些标准剂量通常无法达到较高的CSF/血液浓度比，可能促进CNS疾病的进展。因此，EGFR-TKIs剂量递增成为一种重要的方法。最近的研究表明，高剂量吉非替尼和短暂、高剂量（“pulsatile”）厄洛替尼给药可增加颅内药物浓度，可能使一些EGFR突变NSCLC LM患者获益。一项研究表明，57%的NSCLC LM患者在高剂量吉非替尼给药（750mg或1000mg/d）后神经系统症状缓解。一项回顾性研究纳入了9例EGFR突变NSCLC CNS转移患者（2例为孤立性LM），这些患者接受了每周一次“pulsatile”高剂量厄洛替尼（1500mg）。该方案导致CSF浓度达到 120 nmol/L 的峰值，超过了其半抑制浓度。

此外，第一代EGFR-TKI埃克替尼在多项研究中显示出治疗NSCLC LM的疗效，其CSF穿透性与厄洛替尼和吉非替尼相当。尽管第一代EGFR-TKIs具有明显的治疗益处，但大多数初始获益患者在治疗约1年后出现耐药性，导致疾病进展。

第二代EGFR-TKIs

第二代EGFR-TKIs以阿法替尼为代表，与第一代EGFR-TKIs不同，其与酪氨酸激酶活化区域不可逆结合。此外，阿法替尼是一种泛人表皮生长因子受体（HER）抑制剂，同时抑制EGFR、HER-2和HER-4受体磷酸化及随后的激酶活性。这意味着阿法替尼可能具有增强的治疗效果，可能延缓EGFR突变NSCLC的治疗耐药性。阿法替尼在LUX-Lung临床试验中得到评估。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究比较了阿法替尼与含铂化疗在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的疗效。对这两项研究BM患者（N=81）的亚组分析显示，阿法替尼组的客观缓解率（ORR）显著高于化疗组，无进展生存期（PFS）显著长于化疗组（8.2 vs. 5.4个月）。IIb期LUX Lung7试验也表明了阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC CNS转移患者的有效性。一项研究评估了阿法替尼用于EGFR-TKIs经治NSCLC LM患者的疗效，发现阿法替尼穿透CNS的水平似乎足以对CNS转移产生临床益处，提示可作为既往接受过多线治疗的EGFR突变CNS转移患者的成功疗法。Kawaguchi等人报道，一名LM进展接受阿法替尼治疗的患者神经系统症状显著缓解，PFS为7个月。此外，阿法替尼是治疗罕见EGFR敏感突变（如外显子18突变）的可行选择。一项研究纳入了11例EGFR突变NSCLC LM患者，阿法替尼治疗后的OS和中位PFS分别为2.0个月和3.8个月。值得注意的是，11 例患者中有 3 例（27.3%）缓解，其中 2 例缓解者携带罕见 EGFR 突变。

一般来说，与第一代EGFR-TKIs相比，第二代TKIs表现出更广泛的靶谱，可能提供增强的临床益处，但也面临患者耐受性差的问题。尽管如此，这并不妨碍第二代TKI可能超越现有一线靶向治疗标准的预期，为EGFR敏感突变患者提供新的一线治疗选择，挑战奥希替尼等第三代TKI。需要进一步的研究。

第三代EGFR-TKIs

以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKIs具有高选择性和不可逆性，具有多个靶点和独特的抑制T790M的能力。在一二代EGFR-TKIs耐药机制中，T790M占50%-70%（图1）。与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，第三代EGFR-TKIs的CSF穿透性增强，颅内活性增加。在EGFR突变NSCLC LM中，奥希替尼的有效性优于第一代和第二代EGFR-TKIs，无论是否存在CSF T790M突变。一项中国真实世界研究纳入了78例EGFR突变NSCLC LM患者，其中44例接受奥希替尼治疗，34例接受其他EGFR-TKIs治疗，与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，奥希替尼显著改善了PFS（HR：0.57，95%CI：0.44∼0001，P ≤0.001）和OS（HR：0.58，95%CI：0.44∼0.77，P ≤0.001），无论T790M突变状态如何。另一项回顾性分析支持这一发现。

图1

研究表明，每日160mg奥希替尼可使患者获得更长的PFS和OS。BLOOM试验纳入了41例EGFR-TKIs失败后LM患者，接受奥希替尼（160mg/d）治疗。结果显示，缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月，客观缓解率（ORR）为 41%。中位PFS为8.6个月，中位OS为11.0个月，不良反应较少。在基线评估异常的 21 例患者中，12 例（57%）表现出神经功能改善。

此外，奥希替尼显著降低EGFR突变NSCLC患者新发LM的风险。FLAURA试验表明，与标准EGFR-TKI相比，奥希替尼显著降低CNS进展率和新发脑转移的风险。一项回顾性研究评估了奥希替尼预防晚期EGFR突变NSCLC LM的效果。该研究纳入了304例EGFR突变复发或IV期NSCLC患者，116例接受一线或二线奥希替尼治疗，188例接受其他EGFR-TKIs治疗。与对照组相比，奥希替尼组新LM的累积发生率显著较低。多因素分析表明，奥希替尼治疗是独立观察并被认为显著的LM发生率降低的指标（HR=0.33，P = 0.042），相应地，与未接受奥希替尼治疗的患者相比，奥希替尼治疗使LM发生率降低67%。

临床前研究表明，阿美替尼（HS-10，296）和伏美替尼（AST2818）也可穿透BBB，在脑组织中分布良好，被用于治疗EGFR-TKI治疗后疾病进展且携带EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者。

临床前研究显示，阿美替尼是一种有效且耐受性良好的EGFR-TKI，对EGFR T790M具有较高的选择性和较高的BBB穿透性，其脑/血浆浓度比为4.4-19.1。AENEAS（NCT03849768）研究纳入了EGFR突变NSCLC CNS转移患者接受阿美替尼或吉非替尼一线治疗，阿美替尼组（n=59）的中位PFS显著长于吉非替尼组（n=59）（15.3 vs 8.2个月，HR=0.38）。伏美替尼是另一种第三代EGFR-TKI。II期临床研究显示，伏美替尼二线治疗继发性T790M突变NSCLC患者的颅内ORR和中位PFS分别为66%和11.6个月。III期FURLONG研究头对头比较了伏美替尼与吉非替尼作为EGFR敏感突变局部进展或转移性NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性。在CNS转移亚组中，伏美替尼组和吉非替尼组的PFS分别为20.8个月和9.8个月（HR=0.40，P=0.0011）。研究表明，阿美替尼和伏美替尼在脑组织中持续较长的时间，其代谢产物（HAS-719，AST5902）可入脑。这种“双重活性”将带来更强的抑癌效果，且这两种药物均具有高选择性，为其临床应用的安全性奠定了基础。在治疗LM方面具有潜在的优势。

EGFR-TKIs治疗后进展的管理

EGFR-TKIs再挑战

先前EGFR-TKIs再挑战

如前所述，TKIs治疗EGFR突变LM患者表现出希望。然而，在标准 TKIs 治疗期间，CNS进展（包括 LM）成为常见的临床挑战。各种病因可导致CNS疾病的新发或恶化。接受TKIs治疗的患者中，很大一部分会因获得耐药突变出现疾病进展。如果颅外病变得到良好控制，EGFR-TKIs再挑战可能保持有效性。有证据表明，在没有TKI选择性压力的情况下，获得性分子耐药机制可能减弱，但肿瘤仍然表现出EGFR“癌基因成瘾”。因此，可能需要重新考虑 TKI 治疗。

此外，CNS进展机制可能与全身进展机制不同。在大多数接受TKI治疗的患者中，获得性TKI耐药突变会导致全身性疾病进展，而颅外肿瘤活检显示，颅内病变通常没有与继发性耐药相关的突变。这种现象可能归因于标准剂量TKIs未充分穿透进入CNS所致的“药代动力学失败”。因此，在标准剂量EGFR-TKIs治疗失败后，高剂量EGFR-TKIs成为难治性CNS转移的可行治疗选择。

一项回顾性研究纳入了92例EGFR突变NSCLC LM患者，其中87例初始TKI治疗失败。在 87 例初始 TKI 失败患者中，再次接受 TKI 治疗的患者的中位 OS 为 7.6 个月（95%CI：5.7–10.9）（n = 50），未接受进一步治疗的患者为 4.2 个月（95%CI：1.6–6.7）。总体而言，60% 的再治疗患者取得了临床获益（临床缓解或稳定>2 个月）。在 TKI 再挑战期间接受剂量递增方案的 17 例患者中，59% 的患者实现临床获益。另一项回顾性研究纳入了50例LM诊断后EGFR-TKI治疗失败的患者，35 例改用不同的 EGFR-TKI，15 例重新接受最初使用的 EGFR-TKI。在所有患者中，LM 诊断后的中位 OS 为 6.2 个月。改用不同TKIs组和最初TKIs再挑战组LM 诊断后的中位 OS 分别为6.9个月和4.9个月，两组OS差异无统计学意义（P=0.864）。Kawamura等人回顾性分析了高剂量厄洛替尼在EGFR突变、标准剂量EGFR-TKIs治疗失败的难治性NSCLC LM患者中的有效性和安全性。该研究共纳入35例EGFR突变NSCLC LM患者，其中12例接受高剂量厄洛替尼（200或300mg每2天一次，300或450mg每3天一次，或600mg每4天一次），23例接受标准剂量EGFR-TKIs治疗。结果显示，与标准剂量EGFR-TKIs相比，高剂量厄洛替尼显著改善了PS和神经系统症状，严重不良事件（AE）的发生率没有增加。对于既往接受过奥希替尼治疗的LM患者，高剂量奥希替尼再挑战也是一种安全有效的选择。一项回顾性研究显示，在80mg/d奥希替尼治疗后出现CNS进展的EGFR突变NSCLC患者中，将奥希替尼剂量增至160mg，CNS疾病控制持续3-6个月，并且似乎对仅软脑膜进展的患者更有效。另一项前瞻性 II 期研究还显示，在既往 80 mg 奥希替尼治疗期间出现CNS进展的 LM 患者中，75% 的患者最终在使用 160 mg 奥希替尼治疗后病情得到控制，生存获益良好。

在初始 TKI 失败后，TKI 再挑战策略（如剂量强化）可改善 EGFR 突变 NSCLC LM 患者的临床结局。先前使用过的 EGFR-TKI 再挑战可作为 LM 进展的治疗策略，而不仅仅是改用未用过的 EGFR-TKI。因此，TKI再挑战策略（包括剂量强化）在临床实践中是合理的。

改用先前未用过的EGFR-TKI

奥希替尼

奥希替尼在许多国家获得批准，并得到各种权威指南的认可，用于治疗既往EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阳性晚期NSCLC。一项回顾性研究纳入了351例经治EGFR突变NSCLC LM患者，其中197例患者再次检测了EGFR突变，88例（45%）患者存在继发性EGFR耐药机制EGFR-T790M。LM诊断后，110例患者接受奥希替尼治疗，241例患者接受其他治疗（包括细胞毒性化疗、其他EGFR-TKIs、免疫治疗、IT、WBRT、VPS植入等）。结果显示：1. 在接受奥希替尼治疗的患者中，T790M突变阳性患者和其他状态患者的中位OS保持不变（10.1 vs 9.0个月，p = 0.936）。2. 接受奥希替尼治疗的患者的中位OS为17.0个月（未接受奥希替尼治疗的患者为5.5个月），无论T790M突变状态如何，显著长于接受第一代或第二代EGFR-TKIs但未接受奥希替尼治疗的患者的8.7个月。此外，根据BLOOM I期研究，接受每日160mg奥希替尼治疗的患者PFS和OS较长。

新型EGFR-TKIs

AZD3759是一种强效新型TKI，已被证明具有100%的CSF穿透性，可有效治疗CNS转移患者。目前，AZD3759治疗LM的研究仍处于临床试验阶段。BLOOM试验纳入了38例患者接受AZD3759治疗，包括既往未接受过EGFR-TKI治疗的BM（n=16）和LM（n=4）患者，以及既往接受过EGFR-TKI治疗的LM患者（n=18）。在最初接受过EGFR-TKIs治疗的患者中，18例患者具有可评估的CNS靶病灶，颅内ORR达83%。在既往接受过EGFR-TKIs治疗的LM患者中，颅内ORR达28%，疾病控制率（DCR）达78%。经MRI评估，5例患者疾病缓解，9例患者疾病稳定。另一项研究显示，在5例接受AZD3759治疗的LM患者中，4例患者CSF肿瘤细胞减少约50%，1例患者完全清除，脑部MRI和CNS症状有所改善。临床III期EVEREST研究（AZD3759–003）是全球首个专门针对EGFR突变阳性NSCLC伴未经治疗CNS转移患者的头对头研究，纳入了439例EGFR突变NSCLC BM患者，其中220例被随机分配接受AZD3759治疗，另外219例接受了第一代靶向药物吉非替尼或厄洛替尼治疗。中位随访20.4个月后，AZD3759组的ORR为68.6%，mPFS为9.6个月，对照组的ORR为58.4%，mPFS为6.9个月。与第一代EGFR-TKIs相比，AZD3759将疾病进展或死亡的风险降低了28%。综上所述，AZD3759为EGFR突变NSCLC CNS转移患者带来了希望。

靶向T790M/C797S耐药突变的第四代EGFR-TKI目前正在临床试验探索中。BLU-701 是一种高选择性、强效的第四代 EGFR-TKI，对 EGFR 激活突变和 C797S 耐药突变具有活性。BLU-701 临床前研究表明了其显著的CNS穿透能力。现阶段，第四代EGFR-TKI仍处于开发阶段。

联合疗法

EGFR-TKIs联合小分子抑制剂

基于已知的耐药机制，EGFR-TKIs与其他小分子抑制剂联合治疗是目前研究关注的领域。MET扩增是EGFR-TKIs获得性耐药的常见机制，也影响第三代EGFR-TKI奥希替尼。因此，需要同时抑制EGFR和MET来克服MET扩增介导的EGFR抑制剂耐药。ATTON研究表明，对第一代/第二代EGFR-TKI耐药后，接受奥希替尼和赛沃替尼联合治疗的MET扩增患者表现出显著且持久的抗肿瘤活性。中位PFS为9.0-11.1个月，ORR为62%-67%，无论T790M突变如何。赛沃替尼联合奥希替尼治疗为二线奥希替尼治疗后出现MET扩增的难治性患者带来临床获益。由于赛沃替尼不是P-糖蛋白和抗性蛋白外排转运系统的底物，理论上不太可能被BBB外排泵排出。这一特性可能有助于维持大脑中的药物浓度，为临床BM患者使用赛沃替尼提供理论依据。此外，临床数据表明，赛沃替尼具有足够的脑穿透能力。然而，这些发现源于I/II期临床试验，需要通过未来的III期临床研究进行确认。

EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂

EGFR-TKIs单药治疗失败的患者可能获益于EGFR靶向药物联合抗血管生成药物治疗。目前，只有少数关于 TKI 联合抗血管生成药物用于 EGFR 突变 NSCLC LM 患者的病例报道。Sakata等人的病例报道表明，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗可改善患者的身体状况和CSF穿透。该病例中，厄洛替尼的CSF穿透性为5.4%，显著高于单独厄洛替尼的平均CSF穿透性（2.77±0.45%）。一项研究报道了一例一线奥希替尼耐药的NSCLC LM患者。该患者CSF ctDNA NGS检测显示ERFG C797S突变和外显子19缺失（19del）。厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗后，患者的症状和LM显著改善。此外，一项II期前瞻性单臂临床试验显示，奥希替尼和贝伐珠单抗联合治疗也是EGFR突变NSCLC LM患者一种可行的治疗选择。根据这些初步结果，EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗是潜在有效的穿透BBB的策略，需要通过更大规模的前瞻性试验进一步确认。

EGFR-TKIs联合其他治疗

NSCLC常用化疗药物穿透血脑屏障的能力欠佳，因此全身化疗对LM的疗效有限。虽然鞘内化疗被认为可改善预后，但关于最佳药物、给药频率和持续时间，众说纷纭。

EGFR-TKIs联合免疫药物，特别是免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1，对EGFR敏感突变NSCLC无效。KEYNOTE-021和TATTON等多项临床试验表明，将EGFR-TKI和PD-1/PD-L1抑制剂联合用于EGFR突变NSCLC患者的一线/二线治疗，未观察到该药物组合的显著生存获益。相反，这种组合与负面结果风险增加有关，如间质性肺炎和肝损伤。其治疗LM的作用需要在前瞻性研究中进一步探索。尽管WBRT被证明可有效治疗实质BM，但对于有严重神经认知障碍的LM患者，并未带来显著的生存获益和治疗效果。

EGFR-TKIs的选择和使用顺序

越来越多的 TKI 治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC LM 患者显示出显著的有效性。不幸的是，目前尚不清楚理想的TKI剂量、时间、使用顺序和选择是怎样的。

各种 TKI 在治疗软脑膜转移和降低CNS进展风险方面的疗效是一个关键的考虑因素，尤其是在决定不同 EGFR-TKI 的最佳顺序使用时。与第一代药物相比，阿法替尼和奥希替尼具有更高的CSF穿透性和更高的CNS 治疗疗效。FLAURA研究和LUX-Lung 3，6，7的数据支持这一点。对特定的EGFR-TKI没有明显的偏好，因为没有试验直接比较第二代和第三代EGFR-TKI。应使用已发表药物试验的有效性和安全性信息分析来间接选择治疗药物；临床经验、药物成本和报销也是药物选择的因素；还应考虑二线和耐药后治疗方案，因此需要进一步研究获得性耐药机制。T790M突变是主要的原发肿瘤阿法替尼获得性耐药机制，奥希替尼对这一突变显著有效。既往研究表明，EGFR L718Q突变（伴或不伴T790M突变）约占所有奥希替尼耐药患者的10%。体外研究表明，阿法替尼可能对奥希替尼耐药后EGFR L858R/L718Q突变患者有效。因此，阿法替尼和奥希替尼序贯治疗方案可能使大多数 LM 患者受益。然而，使用奥希替尼作为二线治疗可能会缩小能从该药物中获益的患者亚群。尽管超过一半的进展患者肿瘤T790M阳性，但肿瘤活检检测靶向突变具有侵入性，成本高昂，加上并发症风险高，血浆ctDNA存在显著的假阴性风险，往往使得在癌症患者中使用靶向突变不可行。因此，某些患者可能不适合重复活检或二线治疗。既往临床试验报告显示，20%-50%的EGFR突变NSCLC患者在停药后因疾病进展停止进一步治疗。因此，需要更多的前瞻性研究来更好地了解EGFR-TKIs之间的区别，为NSCLC LM患者选择最佳方案。

总 结

EGFR突变NSCLC患者CNS进展的可能性高，寻找和明确适当的治疗方案以改善患者生存很重要。随着改善CSF与血液浓度比的新型EGFR-TKI的出现，以及基于增强的细胞学和基因分型研究的CSF活检的改善，EGFR突变阳性NSCLC LM的治疗取得了令人鼓舞的成功。然而，BBB穿透不足、获得性耐药和治疗顺序不明确限制了CNS疾病靶向治疗的疗效。因此，需要对EGFR突变阳性NSCLC LM患者进行其他大规模研究，进一步阐明EGFR-TKIs之间的差异，了解各代EGFR-TKIs的耐药机制，从而开发更有效的治疗药物，揭示可有效降低CNS疾病进展引起的致病率和死亡率的最佳治疗方案或治疗顺序。

参考文献：

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