Psychiatry Research：祖拉诺龙和别孕烯醇酮治疗抑郁症的效果

重度抑郁障碍（MDD）是一种常见疾病，其特点是持续的抑郁情绪、失去兴趣，并伴有一些症状，如失眠和体重明显下降。全世界有超过 2.64 亿人受到产后抑郁症的影响。产后抑郁症（PPD）是一种多发性精神障碍，在产后四周内发病，约有 10%至 20%的产妇会受到影响。MDD 和 PPD 是最常见的精神疾病，也是全球残疾和自杀的主要原因。在过去十年中，患有 MDD 或 PPD 的患者人数明显增加。

虽然抗抑郁药通常是控制抑郁发作的主要策略，但只有40%的多发性抑郁症患者能通过抗抑郁药成功缓解临床症状，而且至少有50%的患者会产生抗药性。传统的抗抑郁药物，会引起一系列副作用，开发副作用更小的新型抗抑郁药物迫在眉睫。

MDD 和 PPD 的病理生理学机制仍不清楚。以往的研究认为，涉及神经递质、神经受体和神经肽的经典单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的改变以及免疫系统可能是导致 MDD 和 PPD 发病的原因。最近，一系列针对动物模型和抑郁症患者的研究表明，中枢神经系统（CNS）的主要抑制信号系统--γ 氨基丁酸（GABA）能系统的改变在抑郁症中起着关键作用。有证据表明，GABAkines 或 GABAA 受体的正性异位调节剂可能是开发新型抗抑郁药物的新靶点。

天然神经类固醇异丙孕酮是突触和突触外 GABAA 受体的内源性正异位调节剂，可通过延长 GABA 激活的氯离子通道的开放时间来增强神经元的抑制作用。人们试图开发一些基于异丙孕酮的新型抗抑郁药物。最近，两种新的 GABAkines（别孕烯醇酮brexanolone 和 祖拉诺龙zuranolone）被开发出来并实现了商业化。为了系统评估这两种新型 GABAkines 治疗 MDD 和 PPD 的疗效和安全性，这篇文章基于所有可用的 RCT 进行了系统综述和荟萃分析。

Fig. 1. Flow diagram of study identification.

本文在 PubMed、Embase、PsycINFO、Web of Science 和 Cochrane 数据库中进行了全面的文献检索，关键词如下 "brexanolone "或 "SAGE-547 "或 "zulresso "或 "zuranolone "或 "SAGE-217"；以及 "depressive "或 "depression"。纳入标准如下 (1) 评价别孕烯醇酮或祖拉诺龙治疗 MDD 或 PPD 效果的研究；(2) 设计为 RCT 的研究；(3) 纳入研究中报告的主要结果，如 17 项汉密尔顿抑郁评分量表（HAM-D）反应和缓解；(4) 纳入研究中报告的主要次要结果，如因任何原因停药和不良事件（AEs）。排除标准如下 (1) 非 RCT 研究；(2) 资料不足的研究；(3) 动物或体外研究；(4) 综述、评论或会议摘要；(5) 数据重叠的研究。

作者根据提取的数据计算风险比（RRs）及 95% 置信区间（CIs），以评别孕烯醇酮或祖拉诺龙治疗抑郁症的主要和次要结果。采用Z检验来评估汇总RRs的统计学意义。采用 I2 值和基于卡方的 Q 检验来评估各研究之间的异质性。

Fig. 2. Forest plots for HAM-D response of zuranolone on MDD.

这是第一项评估祖拉诺龙对 MDD 患者疗效和安全性的meta分析。分析结果显示，与安慰剂相比，在祖拉诺龙治疗期间（HAM-D反应：第8天和第12天；缓解：第3天、第8天和第12天），HAM-D评分从基线降低50%以上的患者百分比和HAM-D评分为7分或更低的患者百分比显著增加。与此相一致的是，在这些时间点上，与基线相比，HAM-A 评分的最小二乘平均值变化在祖诺龙组大于安慰剂组。然而，在随访期间，Zuranolone 组和安慰剂组在 HAM-D 反应或缓解方面没有明显差异。因此，作者推测Zuranolone可能在治疗期间而非随访期间对治疗MDD有效。事实上，祖拉诺龙并没有帮助 MDD 患者解决不坚持抗抑郁治疗的问题。尽管祖拉诺龙在用药期间具有突出的抗抑郁作用，但停药仍可能导致 MDD 患者的病情恶化。此外，本文还发现，祖拉诺龙会引起一些不良反应，包括嗜睡和头晕，这可能会进一步削弱祖拉诺龙的抗抑郁作用。上述问题严重阻碍了祖拉诺龙在临床上的广泛应用。

与治疗多发性抑郁症的方法一致，在临床试验中，PPD 患者连续两周口服祖拉诺龙，并表现出快速和持续的抗抑郁效果。与安慰剂相比，接受祖拉诺龙治疗的患者在所有时间点的 HAM-D 评分与基线相比的最小二乘法平均值变化均显著下降。此外，本文目前的研究结果也与这些结果一致。在第 45 天之前的所有测量时间点上，与安慰剂相比，接受祖拉诺龙治疗的 PPD 患者达到 HAM-D 反应和缓解的比例都明显增加。本文还发现，根据患者的报告，服用祖拉诺龙可能会导致镇静。

综上所述，这篇文章的研究结果支持祖拉诺龙治疗重度抑郁症或产后抑郁症患者的潜力，以及别孕烯醇酮治疗产后抑郁症患者的潜力。

原始出处：

Zou J, Yang L, Yang G, Gao J (2023) The efficacy and safety of some new GABAkines for treatment of depression: A systematic review and meta-analysis from randomized controlled trials. Psychiatry Research 115450. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2023.115450