【Cancer Med】NHL自体移植前预处理，含吉西他滨方案与BEAM/BEAC无差异

NHL的预处理

虽然有了CAR-T细胞疗法，但大剂量化疗(HDT)序贯自体造血干细胞移植(ASCT)仍是复发难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）的有效方案，尤其是对于年轻、fit的化疗敏感患者。BEAM (卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑)曾是ASCT的首选预处理方案，后续因美法仑短缺而将其中的美法仑换为环磷酰胺，称为BEAC方案。卡莫司汀的短缺又促进其他方案的开发，例如GBM (吉西他滨、白消安、美法仑)和GBC (吉西他滨、白消安和环磷酰胺)，具有较好的疗效和耐受性。

作为NHL的一线或挽救性ASCT的预处理方案，GBM/GBC对比BEAM/BEAC的报道较少。因此，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）专家对本中心移植队列的NHL患者进行一项回顾性分析，通过比较GBM/GBC方案与BEAM/BEAC方案的疗效和安全性，并采用倾向性评分匹配(PSM)分析来增强研究结果的稳健性，提供有价值的见解。研究结果近日发表于《Cancer Medicine》，通讯作者为邹德慧教授。

研究结果

研究纳入该中心接受GBM/GBC方案或BEAM/BEAC方案预处理ASCT（外周血作为干细胞来源）的NHL患者（包括DLBCL、PTCL、MCL、FL、BL）共231例，患者既往未接受过移植。为减少潜在偏倚，排除了ASCT后接受CAR-T细胞治疗的患者、接受BTK抑制剂治疗的MCL患者和接受来那度胺治疗的FL患者共27例(图1)；分析的整个队列包括GBM/GBC 112例，BEAM/BEAC 92例。按1：1进行PSM，两队列各有87例患者。

基线特征

在整个队列(表1)和PSM队列中，基线特征总体平衡。2018—2021年以GBM/GBC方案为主，2010—2017年则以BEAM/BEAC方案为主。GBM/GBC组的中位年龄为43岁，BEAM/BEAC组为39岁(p=0.364)。两组的疾病亚型分布相似，DLBCL最常见(GBM/GBC组58.9% vs. BEAM/BEAC组58.7%)，其次为PTCL (17.0% vs. 18.5%)和MCL (14.3% vs. 14.1%)。诊断时的疾病负荷相当：分别有80.4%和77.2%的患者为晚期，均有约半数患者乳酸脱氢酶(LDH)升高，以及1/3的患者有骨髓受累。TP53异常在GBM组中更为常见(22.5% vs 10.5%)，但无统计学差异(p=0.212)。在初始治疗难治性发生率、既往治疗线数和ASCT前的缓解状态方面，两组无显著差异。在DLBCL患者中，大多数具有高危临床特征，如年龄校正的国际预后指数(aaIPI)为2-3和诱导治疗后中期PET阳性，或生物学高危特征（包括双表达、双打击/三打击和TP53异常)。

植入和毒性

表2为整个队列的植入和毒性数据。GBM/GBC和BEAM/BEAC组移植的CD34+细胞的中位剂量分别为2.92×10⁶/k和3.02×10⁶/kg (p=0.805)；两组中性粒细胞植入的中位时间均为10天(p=0.331)，而血小板植入的中位时间分别为12天和11天(p=0.130)。未观察到植入失败的病例。

几乎所有患者均观察到3/4级血液学毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，且GBM/GBC组和BEAM/BEAC组之间无显著差异。发热性中性粒细胞减少在两组的大多数患者中也普遍存在(94.6% vs 89.1%，p=0.145)。值得注意的是，BEAM/BEAC组的细菌感染发生率高于GBM/GBC组(25.0% vs 14.3%，p=0.053)，菌血症或脓毒症发生率也较高(n=13 vs 5)。两组的3/4级非血液学毒性，如腹泻、恶心/呕吐、皮疹、心脏毒性、肾毒性和神经毒性的发生率相当,但GBM/GBC组3-4级口腔黏膜炎(36.6% vs 14.1%；p<0.001)和肝毒性(28.2% vs 3.3%；p<0.001)均显著高于BEAM/BEAC组。不良事件经适当干预后均迅速消退。两组均未发生静脉闭塞病，且移植后3个月均未发生移植相关死亡(TRM)。在PSM匹配的队列中，植入和毒性与整个队列一致。

结局

在整个研究人群中，GBM/GBC组的中位随访时间为46.6个月，BEAM/BEAC队列为80.7个月。在ASCT后3个月，GBM/GBC组和BEAM/BEAC组的完全缓解(CR)率分别为93.5%和91.1% (p=0.607)，4年PFS率分别为78.4%和82.3%  (p=0.455)(图2A)，4年OS率为88.1%和87.7%  (p=0.575)(图2B)；主要疾病亚型中，两组的4年PFS和OS率无显著差异。值得注意的是，一线移植组患者的4年PFS率显著高于非一线移植组(82.9% vs 68.6%；P=0.012)，4年OS略高但差异无统计学意义(90.2% vs 80.2%；p=0.053)。

两组间的CIR (GBM/GBC：19.0% vs BEAM/BEAC：16.0%；p=0.440)和NRM (GBM/GBC：1.8% vs BEAM/BEAC：3.5%；p=0.790)无差异(图2C、D)。在GBM/GBC队列中，死亡原因包括11例患者死于疾病进展，1例死于移植后16.8个月时的肝衰竭(既往有乙型肝炎病毒感染史)，1例死于挽救性CAR-T治疗后的感染，1例死于移植后60.3个月时的COVID-19。在BEAM/BEAC队列中，8例患者(9.2%)死于疾病进展，2例患者(1.1%)死于第二原发恶性肿瘤(急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征)，1例患者(1.1%)死于交通事故。

为了验证上述发现，在PSM队列中进行平行分析。如图3所示，GBM/GBC组和BEAM/BEAC组之间的4年PFS、OS、CIR和NRM均无显著差异。

图4为在PSM队列中，根据标准临床特征(包括年龄、性别、组织学亚型、分期、既往治疗线数、ASCT前的缓解情况和原发难治性状态)定义的亚组中，预处理方案对PFS或OS的比较，表明两组的PFS或OS在所有亚组均无显著差异。

ASCT后复发难治性疾病的挽救治疗

40例疾病进展患者中，25例(62.5%)接受挽救治疗，包括GBM/GBC组16例和BEAM/BEAC组9例(表3)。GBM组7例患者和BEAM组1例患者接受CD19 CAR-T细胞治疗；两组各有1例患者接受异基因造血干细胞移植，均获得了持续1年以上的CR；13例患者接受来那度胺、BTK抑制剂、西达本胺、抗pd1抗体等新药免疫化疗，8例患者获得CR, 1例获得PR。

总结

作者回顾性分析了单中心接受GBM/GBC方案或BEAM/BEAC方案预处理ASCT的NHL患者，两组分别有112例和92例，还进行PSM分析以验证该结果（PSM后两组均为87例患者）。GBM/GBC与BEAM/BEAC组的疾病亚型分布相似，以弥漫大B细胞淋巴瘤(58.9% vs. 58.7%)最常见，其次为PTCL (17.0% vs. 18.5%)和MCL (14.3% vs.14.1%)。ASCT后3个月时，两组的CR率相当(GBM/GBC 93.5% vs. BEAM/BEAC 91.1%；P=0.607)，4年PFS率(78.4% vs 82.3%；P=0.455)和4年OS率(88.1% vs 87.7%；P=0.575)也相似；两组4年NRM率均较低(1.8% vs. 3.5%；P=0.790)，无移植相关死亡。GBM/GBC组3/4级口腔黏膜炎和肝毒性的发生率较高，而BEAM/BEAC组菌血症或脓毒症的发生率较高(13例 vs GBM/GBC组5例)。

在预后匹配的队列研究中，GBM/GBC方案与BEAM/BEAC方案治疗NHL患者的疗效相当，且耐受性良好，或可作为亚洲NHL患者传统BEAM/BEAC预处理方案的备选方案。

参考文献

Liu H, Zou H, Shan D, et al. Gemcitabine-based conditioning compared to BEAM/BEAC conditioning prior to autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: No difference in outcomes. Cancer Med. 2024;13:e6965. doi:10.1002/cam4.6965