厄贝沙坦不仅降压，研究证实：还能抑制结肠炎相关的肿瘤发生！

血管紧张素Ⅱ（Ang II)）是调节水盐代谢及血压的激素，对心血管、肾病、内分泌疾病的诊断和治疗有重要意义。Ang II通过刺激内皮细胞、癌细胞和造血细胞中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1） 或促炎细胞因子如白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的合成和分泌来促进组织炎症，不仅在全身动脉血压的急性和慢性调节中起着关键作用，而且也是心血管功能的重要调节剂。

先前有研究报道，阻断造血细胞中的 MCP-1/CCR2 通路可改善结肠炎并预防慢性炎症期间的肠纤维化，且该通路与肿瘤发展和转移有关。厄贝沙坦是一种ARB 类药物，可抑制 CCR2 + Ly6C +单核细胞对 MCP-1 的体外趋化性和过继转移的单核细胞在体内迁移到胰腺中。因此，厄贝沙坦也可能对 CCR2 具有高亲和力，并可能抑制 MCP-1。然而，仍不确定厄贝沙坦在结肠炎、肠纤维化和结肠炎相关的结直肠癌（CRC）中显示出治疗效果。

近日，发表在scientific reports杂志的一项研究，研究通过结肠炎相关的 CRC 小鼠模型，探究了厄贝沙坦是否预防结肠炎、肠纤维化和肿瘤发生。结果显示，应用厄贝沙坦阻断 MCP-1/CCR2 通路可能有益于预防结肠炎相关的结肠肿瘤。

在这项研究中，研究人员通过诱变剂氧化偶氮甲烷（AOM）和致炎剂葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠结肠癌模型可以应用于炎症性肠病向CRC转化的机制研究、预防结肠癌化学药物研究，以及对肿瘤转移风险研究。

研究人员将处理过的小鼠分为两组，接受厄贝沙坦治疗和不接受厄贝沙坦治疗，即为治疗组和对照组。与对照组相比，治疗组小鼠体重有所改善，且肿瘤明显更少，最大肿瘤直径明显更短。另外，与对照组相比，治疗组小鼠结肠黏膜结构得以保留，纤维化面积减少了 81.8%，这也就意味着，厄贝沙坦改善了 AOM/DSS 模型中小鼠的结肠炎、纤维化和结肠炎相关的肿瘤发生。

图：厄贝沙坦在AOM/DSS模型小鼠中的作用

紧接着，研究人员使用流式细胞术对外周血 (PB) 和结肠固有层 (LP) 中的造血细胞进行量化。结果发现，两组小鼠，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞、T细胞和NK细胞的数量没有显著差异。

CD11b+细胞（Ly6G+中性粒细胞和唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素F阳性（Siglec F+）的嗜酸性粒细胞被排除在外）根据Ly6C表达水平分为三个不同的单核细胞分化阶段：P1（Ly6Chigh）、P2,（Ly6Cint）、P3（Ly6Clow/neg）。

研究人员比较了未用 AOM/DSS（稳态小鼠）处理的 EGFP-BM 嵌合小鼠、对照小鼠和厄贝沙坦处理的小鼠中这三个亚群的Ly6C表达水平。结果发现，。在稳态小鼠中，在P3阶段，结肠 LP 含有大量巨噬细胞。在 AOM/DSS 处理后，对照组小鼠的结肠 LP 中 P1 部分增加最多（4.0 倍），P2 部分几乎没有变化，P3 部分显着降低了 40%。

图：厄贝沙坦对CCR2+单核细胞和纤维细胞在炎症结肠中的影响

与对照小鼠相比，厄贝沙坦治疗小鼠结肠 LP 中 P1 和 P2 组分的绝对量显着降低，而 PB 中则不受影响，PB 和结肠 LP 中 P3 部分的绝对量并没有差异。厄贝沙坦治疗小鼠结肠 LP 中 P1 部分的量与稳态小鼠几乎相同，而厄贝沙坦治疗小鼠结肠 LP 中的 P2 部分明显小于稳态小鼠。因此，厄贝沙坦能减少CCR2+单核细胞和纤维细胞在炎症结肠中的积累。

另外，为了研究厄贝沙坦在黏膜免疫中的作用，我们评估了参与直肠组织炎症和纤维化反应的多个基因的表达。与对照小鼠相比，厄贝沙坦治疗小鼠的直肠组织中Mcp1、Tnfa、Col1a1、Timp1和Mmp9的mRNA 水平显着降低。同时，厄贝沙坦在 AT1R 阻断后抑制 MCP-1/CCR2 信号传导。

总之，血管紧张素Ⅱ可以特异地参与疾病的病程，因而成为药物治疗的理想靶点。厄贝沙坦可阻断 MCP-1/CCR2 通路可能有益于预防结肠炎相关的结肠肿瘤。

参考资料：

Kensuke Hachiya, Masahiro Masuya.et.al.Irbesartan, an angiotensin II type 1 receptor blocker, inhibits colitis-associated tumourigenesis by blocking the MCP-1/CCR2 pathway.scientific reports.2022.