拮抗剂方案促排黄体支持添加雌激素，可显著提高妊娠率？

近年来，拮抗剂方案被越来越广泛地应用于体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗过程中的促排卵治疗。该方案具有使用方便、促排卵时间较短、用药量少、可降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生风险等特点。但是在拮抗剂方案促排卵的鲜胚移植周期中，与激动剂方案相比，常规的黄体支持方案具有临床妊娠率较低、流产率较高的问题，因此改善黄体支持方案是改善拮抗剂方案促排卵鲜胚移植周期临床妊娠结局的重点之一。目前临床常用孕激素进行黄体支持，而对于拮抗剂方案中是否添加雌激素作为黄体支持尚无定论。

本文旨在通过Meta分析方法系统评价拮抗剂方案促排卵周期中黄体支持时添加雌激素是否能够改善其临床结局，为临床用药提供循证医学证据。

结  果

一、文献检索结果及纳入研究的一般特征

计算机检索最初共得到456篇研究，除去重复文献后剩余368篇。经过阅读标题与摘要进行筛选之后，排除了352篇，剩余16篇研究符合初次筛选标准。仔细阅读全文后，排除了6篇研究，其中4篇为尚在进行的临床试验，2篇为关键数据缺失的文献。最终共纳入10篇研究，其中中文3篇，英文7篇，共计1 212个周期，文献的基本数据见表1。

二、方法学质量评价

纳入的研究当中，有1篇RCT未采用盲法，1篇文章存在部分非关键数据缺失。其它偏倚风险结果如图3所示。由于纳入研究总体的偏倚评价图中，绿色低偏倚风险超过半数，因此文章总体为低风险。

三、Meta分析结果

1. 临床妊娠率：10项研究（1 212个周期）均评价了临床妊娠率指标。各项研究的同质性较好（P=0.40，I2=4%），采用固定效应模型进行分析。研究表明，实验组的临床妊娠率显著高于对照组[RR=1.23，95%CI（1.05，1.45），P=0.01]（图4）。

2. 流产率：共2项研究（303个周期）纳入了流产率指标。各项研究的同质性较好（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。研究表明，实验组与对照组的流产率无统计学差异[RR=1.17，95%CI（0.43，3.19），P=0.76]（图5）。

3. 持续妊娠率：共2项研究（104个周期）纳入了持续妊娠率指标。各项研究的同质性较差（P=0.07，I2=70%），采用随机效应模型进行分析。研究表明，两组的持续妊娠率无统计学差异[RR=1.95，95%CI（1.69，5.52），P=0.21]（图6）。

4. 活产率：共2项研究（共90个临床妊娠周期）纳入了活产率指标。各项研究的同质性较好（P=0.34，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。分析表明，两组的活产率并无统计学差异[RR=1.15，95%CI（0.86，1.55），P=0.34]（图7）。

5.发表偏倚风险评价：以主要指标临床妊娠率为例，各项研究在漏斗图中的分布左右较为对称，显示纳入的文献无明显的发表偏倚（图8）。同时，Egger检验和Begg检验亦显示无明显发表偏倚（PEgger=0.203 4，PBegg=0.107 4）。

讨  论

人类ART自1978年第1例试管婴儿诞生以来不断发展，如今已日趋成熟。而控制性卵巢刺激（COS）技术作为提高ART成功率的重要步骤，也随之发展出多种方案，包括激动剂长方案、激动剂短方案、拮抗剂方案、激动剂超长方案、高孕激素状态下卵巢刺激（PPOS）方案、微刺激方案等。其中拮抗剂方案的发展十分迅速，其在COS方案的占比从2014年的6%上升到了2021年的37%。

相较于传统激动剂方案而言，拮抗剂方案具有诸多优势，包括IVF-ET成功率的提高、促性腺激素（Gn）用量的减少、OHSS发生率的降低、达到活产的时间（TTLB）缩短以及成本效益的提高等。因此，在2020年ESHRE指南中，拮抗剂方案已经成为各类卵巢反应人群促排卵方案的一线选择。但是国内一项研究数据表明，在鲜胚移植周期中，拮抗剂方案的临床结局相较于卵泡期长方案仍存在显著差距。

一项包括21项RCT研究的Cochrane系统评价也表示与卵泡期长方案相比，拮抗剂方案的临床妊娠率较低。有研究表明，拮抗剂方案与激动剂长方案相比，卵母细胞的质量并没有显著差距，因此导致两种方案临床结局的差异可能与子宫内膜有关。使用拮抗剂方案的患者子宫内膜厚度、子宫内膜容受性相关基因同源框基因A10（HOXA10）的表达低于激动剂长方案，提示子宫内膜的容受性降低可能是导致拮抗剂方案临床妊娠率偏低的原因之一。

以往的研究表明，几乎所有IVF的患者都存在黄体期缺陷，其可能与多种因素有关，如垂体功能恢复时间延长、人绒毛膜促性腺激素（HCG）通过短环反馈机制抑制黄体生成素（LH）的产生以及超生理水平的类固醇激素抑制LH释放等。在拮抗剂方案中，GnRH-a具有溶黄体作用，同时也直接抑制了垂体产生LH的能力，进一步加重了黄体期缺陷。

黄体产生的两种重要激素包括孕激素和雌激素，目前，孕酮在黄体支持中的作用已经被证实，且不论是肌肉注射黄体酮或是使用黄体酮阴道缓释凝胶，均能取得较为一致且良好的效果。而在IVF周期黄体支持中补充雌激素是否有益尚无定论。

有研究表明，受孕周期与非受孕周期在黄体期的雌激素浓度存在显著差异，可能会导致临床结局的不一致。理论上，雌激素能够促进基底层子宫内膜细胞增殖，同时增加孕激素受体，起到协同孕激素的作用，还能够协调黄体形成因子与溶解因子之间的平衡，通过黄体及其微血管的雌激素受体促进黄体血管的形成。

但近年来各项研究对于在黄体支持中补充雌激素的临床结局却呈现出了不同的结论。因此，使用拮抗剂方案的患者能否通过黄体支持时补充雌激素来进一步提高IVF的成功率以及改善临床结局依然是一个有待研究的问题。

本研究共纳入了10篇RCT和队列研究（共1 212个周期），结果显示在使用拮抗剂方案的患者中，采用雌激素联合孕激素进行黄体支持者，其主要指标临床妊娠率显著优于单独用孕激素进行黄体支持，该结果与部分既往发表的研究结论不同，既往这些研究中有些采用的是随机效应模型进行分析，纳入的各项研究之间异质性较差；有些研究中纳入周期总数较少，仅有491个。

而对于次要指标，流产率、活产率以及持续妊娠率，两组之间未发现显著的统计学差异，这可能与本研究纳入的文献很多未报道相应的指标有关，目前可获得的数据中，每项指标均只有两个研究满足条件，对应的周期数则更少（活产率为90个周期，持续妊娠率为104个周期），对于这些指标的结论还需进一步大样本的临床研究来证实。

综上所述，对于使用拮抗剂方案促排卵的ART患者，黄体支持中添加雌激素可显著提高临床妊娠率；由于流产率、活产率及持续妊娠率等报道的样本量较少，同时因纳入的文献只包含了中英文，未包含其他小语种，可能有部分相关研究未被纳入，研究结论可能存在一定局限性，后续仍需更大样本的RCT研究证据来证实本研究的结论。

文章来源：方骏涛，吴庚香.拮抗剂方案促排卵周期中黄体支持添加雌激素对临床结局影响的Meta分析[J].生殖医学杂志，2023,32(5):747-752.