理论学习：中华医学会肺癌诊疗指南2023版

（一）更新主要看点

病理部分：增加了四种神经内分泌肿瘤（典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌）的病理特点。

外科部分：根据几项临床研究的结果（CALGB140503、JCOG0802、JCOG1211），提出了对于部分外周型病灶可有更多的术式选择。

内科部分：1、免疫新辅助使得早中期非小细胞肺癌患者的预后大幅改善。2、晚期非小细胞肺癌常见的敏感突变基因和部分少见靶点都有相应的药物相继获批，使得医生和患者有了更多的选择。3、多个免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中相继获批并写入指南。

（二）筛查人群

1、年龄大于等于45岁；

2、危险因素：吸烟及二手类、油烟、职业致癌物暴露、个人肿瘤史、家族肺癌史、慢性肺病史；

3、频率：间隔1年，年度筛查正常后继续间隔1-2年筛查；

4、建议使用16排及以上的多排螺旋CT进行LDCT肺癌筛查。建议重建层厚为0.625~1.25 mm。肺结节的检测建议将薄层图像进行三维重建，采用最大密度投影重建，有助于结节形态的观察。

学习：在临床实践中，其实仍有非常大的比例在检查中发现肺结节的年纪小于45岁，所以个人认为成年人至少查一次胸部CT，以留下底板，此后若单位有体检安排，常规体检，若无安排，建议2年也应查下CT。因为肺结节的检出方便而且敏感。此外，需要薄层，2毫米或以下层厚。

5、基线管理：

（1）筛查发现气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，阴性时建议进入下年度LDCT筛查；

（2）年度复查对象：a、无肺内非钙化性结节检出（阴性结果）；b、检出非实性结节平均长径<8 mm；c、实性结节/部分实性结节的实性成分平均长径<5 mm。非上述情况且无法除外恶性的，抗感染治疗或随访后复查HRCT。视复查情况不同决定后续随访间隔或干预。

学习：从上面的建议可看出，小于5毫米的任何密度结节均可年度复查随访。纯磨小于8毫米、混合磨或实性的实性成分小于5毫米的，其实就是5毫米以下直接年度随访。

6、多发结节管理：

（1）对于多发结节的随访频率应基于最大/最可疑的结节进行评估；

（2）每个结节应独立进行评估，除非病理学明确为转移；

（3）多发结节治疗方案选择困难时，建议采用多学科讨论方式确定治疗方案。

学习：多发结节是否干预处理依据主病灶来定。多发结节的处理困惑时建议多学科讨论。所以如果检查发现多发病灶，我们不必纠结于到底几个结节，也不必纠结于每个结节到底是什么性质，而是依最有危险的病灶来决定是否已经到了要干预的程度。如果主病灶仍可随访，次病灶反正是随访；如果主病灶已经该干预，则要多学科讨论决定次病灶要不要顺带处理以及何种处理方式。

（三）胸腔镜作为检查手段的意义

1、内科胸腔镜：可用于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病的诊断。

2、外科胸腔镜：在其他方法无法取得病理标本时，小病灶通过胸腔镜下病灶切除，即可明确诊断。中晚期肺癌的患者，也可通过胸腔镜行肺内病灶、胸膜活组织检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据。

学习：临床上诊断晚期肺癌当常规手段无法取得病理时，胸腔镜下探查并取到病变以明确诊断以及后续基因检测、PD1检测、免疫组化检测等是可以选择的方法。

（四）肿瘤标志物检测

1、目前推荐常用的标志物有：癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）等。

2、临床意义：肺癌的诊断其血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但仍有时可早于临床症状的出现（注意不是影像的检出，而是说临床症状出现）。肿瘤标志物水平与肿瘤负荷和分期有一定关联，推荐在首次诊断及开始治疗前行肿瘤标志物检测了解其基线水平，监测治疗后动态变化可在肿瘤的疗效和预后判断中发挥一定作用。对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。

学习：肿瘤标志物在早期肺癌中，尤其是无症状或磨玻璃肺癌中更基本上不太会增高，但检测仍可以做。在有症状或中晚期病人中，特别是基线检测有升高的意义比较大，能在随访中进行对比。当影像阴性而肿标升高的，尤其是显著升高的，临床上来看，多存在微转移灶，在后续影像的随访中容易发现转移灶，需要密切随访和提高警惕。

（五）腺癌的分类

1、腺癌包括微浸润性腺癌（MIA）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。

2、MIA是指肿瘤以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm。肿瘤大小≤30 mm且均无胸膜、支气管、脉管侵犯、肿瘤性坏死以及STAS。

3、肺浸润性非黏液腺癌：包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。

4、早期浸润性非黏液性腺癌分级（国际肺癌研究协会IASLC）：分成三级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。

（1）高分化：贴壁为主型无高级别成分，或者伴有<20%高级别成分；

（2）中分化：腺泡或乳头为主型无高级别成分，或者伴有<20%高级别成分；

（3）低分化：任何组织学类型腺癌伴有≥20%的高级别成分。

说明：高级别结构包括实体型、微乳头型、筛孔、复杂腺体结构。AIS指单纯贴壁生长模式的腺癌，AIS和AAH被归入腺体前驱病变。

学习：微浸润性腺癌一是只限定于3厘米以内，超过即为浸润性腺癌，即使只有贴壁亚型。二是不能有坏死、脉管侵犯、气腔播散或胸膜累及。三是浸润成分不能大于5毫米。低分化癌只需符合高危亚型占比大于等于20%。

（六）神经内分泌肿瘤

1、神经内分泌瘤（NETs）：典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）。

2、神经内分泌癌（NECs）：SCLC、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。

核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标。Ki-67指数在小活检标本中鉴别NETs和NECs有帮助。

（七）分子病理检测

1.尽量保留足够组织进行分子检测：标本常规组织学诊断后尽量保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗；晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗。

学习：上述两条推荐等级不同。意思是常规组织学诊断后要保留足够组织再进行分子生物学检测以及晚期非小细胞肺癌要进行检测。

2.含腺癌成分的NSCLC分子检测说明：含腺癌成分的NSCLC，常规行EGFR、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600突变、RET重排、MET14外显子跳跃突变、NTRK1/2/3重排的分子生物学检测。ⅠB~Ⅲ期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变检测。组织有限和（或）不足以进行分子生物学检测时，可利用血浆游离DNA检测EGFR突变。

学习：其实我想第一句话的意思并非指术后标本，因为后面专门又指出了术后的ⅠB~Ⅲ期的需要常规送EGFR突变检测。如果不这样理解，岂不是所有含腺癌成分的都要基因检测？那与共识以及相关指南的说法就存在出入了。原位癌呢？微浸润性腺癌呢？1A期肺癌呢？显然检测的目的是为了指导治疗，而术后不需辅助治疗的，当然检测就少了价值和意义。

3.耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：

（1）EGFR T790M检测；对于无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。

（2）MET扩增检测。

4.肿瘤免疫治疗患者的筛选方法：

（1）免疫组化检测NSCLC的PD-L1表达情况可发现可能对免疫治疗有效的患者。

（2）肿瘤突变负荷（TMB）可能是预测免疫治疗效果的又一标志物，但目前在TMB检测方法及阈值的选择上还无统一的标准。

（八）肺癌治疗总的原则

1、外科手术根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。

2、ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC可切除的：以外科为主的综合治疗。

3、ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC不可切除的：以根治性同步放化疗为主。

4、ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的：以根治性同步放化疗为主要治疗模式。

5、Ⅳ期NSCLC患者：明确患者NSCLC病理类型（鳞或非鳞）和驱动基因突变状态并进行美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态（PS）评分的基础上，选择适合患者的全身治疗方案。

学习：总的意思是能手术的手术是首选，勉强能手术的也要争取手术为主的综合治疗，不能手术的根治性同步放化疗以及全身治疗。

（九）Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗

1.原则：完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键。驱动基因阴性可切除的NSCLC可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）。

学习：完整切除是关键，指南确定了对于大于等于4厘米或淋巴结阳性的可切除的肺癌可考虑新辅助化疗或免疫加化疗后再手术。

2.手术方式：解剖性肺切除仍是标准术式（1类推荐证据）。

（1）肺叶切除仍是标准：北美肺癌研究组（LCSG）LCSG821前瞻性研究结果奠定目前早期肺癌的标准术式仍为解剖性肺叶切除（1类推荐证据）。

（2）袖式肺叶切除被推荐于合适病人：对于部分中央型肺癌，在手术技术能够保证切缘的情况下，支气管和（或）肺动脉袖式肺叶切除围手术期风险小而疗效优于全肺切除，为推荐术式（1类推荐证据）。

（3）亚肺叶切除适应证：①解剖性肺段切除：CALGB140503是对外周型ⅠA期NSCLC亚肺叶切除对比肺叶切除的前瞻性随机对照临床研究，结果显示，对于肿瘤长径2 cm以内的NSCLC，在证实了肺门和纵隔淋巴结阴性后，亚肺叶切除5年无病生存率和5年生存率与肺叶切除比较差异无统计学意义，并且亚肺叶切除患者术后半年肺功能保留较之肺叶切除有所提高。日本临床肿瘤研究组JCOG0802早期肺癌肺叶切除与肺段切除比较的前瞻性结果显示，对于≤2 cm、薄层扫描CT上实性成分占比（CTR）>0.5的早期肺癌，肺段切除组除了肺漏气外与肺叶切除组围术期并发症几乎无差异。术后肺功能的保留肺段切除组优于肺叶切除组，但未达到试验设计要求达到10%以上的差异。无复发生存肺段切除组与肺叶切除组无显著差异，总生存肺段切除优于肺叶切除（可能是肺叶切除组第二原发肿瘤死亡高于肺段切除组引起），但是肺段切除组局部复发率高于肺叶切除组。肺段切除在保留肺功能及生存率上是否优于肺叶切除，尚需要其他前瞻性临床试验结果证实。JCOG1211是一项前瞻性、多中心、单臂、确证性Ⅱ期临床研究，旨在分析长径3 cm以内、CTR 0.5以下的磨玻璃（ground-glass opacity，GGO）为主的临床ⅠA期肺癌行肺段切除的疗效，研究结果显示，患者的5年无复发生存率和5年生存率均达到98%。此外肺段切除术的围术期安全性良好，JCOG1211肺段切除手术在术后半年及1年的肺功能保留均优于JCOG0802中肺叶切除手术患者。鉴于以上三项大型前瞻性临床研究，肺段切除应为病灶位于肺外周1/2、长径≤2 cm、含GGO成分早期肺癌可以接受的手术方式。目前意向性肺段切除可适用于以下情况（1类推荐证据）：（a）患者功能状况无法耐受肺叶切除；（b）肿瘤长径≤2 cm的周围型小结节，同时具备以下条件之一：原位癌；GGO成分超过50%；长期随访提示倍增时间超过400 d；（c）肺段切除要求：应保证切缘≥2 cm或≥病灶长径；除非患者功能状况不允许，否则同样应行肺门、纵隔淋巴结采样，尤其是实密成分较多的GGO结节。②楔形切除：影像学上以GGO表现为主的肺结节大多为非浸润性肺癌。JCOG0804前瞻性多中心单臂临床试验结果显示，对于≤2 cm、薄层扫描CT上GGO为主CTR≤0.25（亦即按照第8版IASLC肺癌分期Tis或Tmi）的早期肺癌，手术方式以楔形切除为主（82%），非浸润性肺癌占97.7%，5年无复发生存率达到99.7%，且无局部复发事件。CALGB140503研究中，亚肺叶切除组中肺楔形切除占比近60%，亚肺叶切除组5年无复发生存率和5年总生存率均与肺叶切除组差异无统计学意义。故在肺门及纵隔淋巴结评估阴性的情况下，肺楔形切除可以用于外周型肿瘤长径2 cm以内的NSCLC。因此，意向性楔形切除手术可作为以下情况推荐（2B类推荐证据）：（a）病灶位于肺外周1/3；长径≤2 cm的小结节；实密成分≤0.5 cm；实性成分较多的病灶需先行纵隔和肺门淋巴结分期；（b）楔形切除要求：应保证肉眼可见切缘>5 mm，若不足5 mm，需冰冻切片证实切缘阴性。

学习：与2022年版相比，不知道为何将原位癌从楔形切除适应证移到肺段切除。并删除了微浸润性腺癌和不典型增生在楔形切除中的推荐，也没在肺段切除适应证中体现。

相关研究解决的合适人群问题

CALGB140503研究：2厘米以内淋巴结证实阴性的早期肺癌亚肺叶切除（楔形切除占60%）效果不亚于肺叶切除而肺功能维护更好；

——2厘米以内淋巴结阴性可段切或楔切。

JCOG0802研究：对于≤2 cm、实性成分占比（CTR）>0.5的早期肺癌，肺段切除肺功能维护优于肺叶切除组，但未达到试验设计要求达到10%以上的差异。无复发生存不亚于、总生存优于肺叶切除。

——2厘米以内，实性占比大于50%的可段切。

JCOG1211研究：长径3 cm以内、CTR 0.5以下的磨玻璃（GGO）为主的行肺段切除，患者的5年无复发生存率和5年生存率均达到98%。肺功能保留优于JCOG0802中肺叶切除手术患者。

——3厘米以内，实性占比小于50%的可段切。

JCOG0804研究：对于≤2 cm、CTR≤0.25的早期肺癌，手术方式以楔形切除为主（82%），非浸润性肺癌占97.7%，5年无复发生存率达到99.7%，且无局部复发事件。

——2厘米以内，实性占比小于25%的可楔切。

3.淋巴结清扫标准：

（1）淋巴结清扫及采样是外科手术的必要组成部分，常规至少应整块清除或系统采样3组纵隔淋巴结（左侧：第4L、5、6、7、8、9组，右侧第2R、4R、7、8、9组）。对于淋巴结清扫或采样数目，至少清扫或采样纵隔+肺内共12个淋巴结。

学习：常规的肺癌根治术清扫淋巴结有要求，至少3组纵隔加肺内淋巴结。

（2）Ⅰ~Ⅲ期肺癌在术前规范纵隔分期未发现淋巴结转移（PET-CT或EBUS、纵隔镜检查阴性）的前提下，淋巴结清扫较采样并未明显升期或带来术后生存优势，但术前仅行常规影像分期（未行PET或EBUS、纵隔镜分期）者，仍推荐行淋巴结清扫（1类推荐证据）。

学习：应该可以理解为，对于Ⅰ~Ⅲ期肺癌术前经过PET-CT或EBUS、纵隔镜检查淋巴结阴性的话，清扫没有生存优势，可以不用清扫。因为后面说如果没有这些手段进行分期时仍要清扫。

（3）术前影像学显示纯GGO为主（成分>50%）且术中冰冻为伏壁生长为主的浸润型腺癌或者T1a病灶，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性采样1~3组（左侧第4、5、7组，右侧第2、4、7组）纵隔淋巴结。

学习：磨玻璃成分大于50%的且贴壁为主的浸润性腺癌，更不要说原位癌或微浸润性腺癌，只需采样1-3组。但按前面第二条，若有PET-CT确定没有转移，那不是就不需采样了吗？

4.术后辅助治疗：

（1）ⅠA（T1a/b/cN0）期患者术后定期随访（1类推荐证据）。

（2）ⅠB（T2aN0）期患者术后可随访。ⅠB期患者术后辅助治疗需行多学科评估，对每例患者评估术后辅助化疗的益处与风险。有高危因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、STAS、姑息性切除］推荐进行术后辅助化疗。病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗。

（3）ⅡA/ⅡB期患者，推荐以铂类为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗。

（4）ⅠB~Ⅱ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗。ⅡA~Ⅲ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼辅助靶向治疗。ⅡA~Ⅲ期术后驱动基因阴性的患者，如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗。

（5）非完整切除切缘阳性NSCLC的后续治疗：ⅠA（T1a/b/cN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，均首选再次手术，放疗也可供选择。ⅠB（T2aN0）/ⅡA（T2bN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，均应首选再次手术，放疗也可供选择，后续化疗视情况而定。ⅠB期有高危险因素者可考虑进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗。ⅡA期患者均应进行辅助化疗。ⅡB期R1切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或同步或序贯放化疗；R2切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步放化疗。

学习：非R0切除的，其实可以简单理解为均可再次手术或放疗，并按原分期情况ⅠB有高危因素或高危亚型的术后辅助化疗；Ⅱ期的本就该术后化疗或放化疗了的。

（十）多原发癌

1.诊断：多原发癌定义为（1）各癌灶组织学类型不同；（2）各癌灶具有不同的分子遗传特征；（3）各癌灶由不同原位癌起源；（4）各癌灶组织学类型相同时，各癌灶位于不同肺叶且无纵隔淋巴结转移及无全身转移。

2.分期：针对每一个病灶进行TNM分期。

3.治疗：首选外科手术治疗。（1）优先处理主病灶，兼顾次要病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽量切除病灶，并尽可能保留肺功能（如亚肺叶切除）。（2）次要病灶若为纯GGO，受限于心肺功能无法全部切除病灶时，建议6~12个月随访1次，若无变化，每2年随访1次。

（十一）不适合手术或拒绝手术的早期非小细胞肺癌的治疗推荐

不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC的放射治疗，首选SBRT（1类推荐证据），适应证包括：（1）不耐受手术的早期NSCLC：高龄、严重内科疾病、T1~2N0M0期。（2）可手术但拒绝手术的早期NSCLC。（3）不能施行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌，在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：①明确的影像学诊断，病灶在长期随访（>2年）过程中进行性增大，或GGO的密度增高、实性比例增大，或伴有血管穿行及边缘毛刺样改变等恶性特征；至少2种影像学检查（如胸部增强1~3 mm薄层CT和全身PET-CT）提示恶性；②经肺癌多学科协作组讨论确定；③患者及家属充分知情同意。（4）相对适应证：①T3N0M0；②同时性多原发NSCLC。

学习：指南并没有推荐不适合手术的消融治疗，仍是SBRT。总结其适应证，其实主要就是以下两点：一是不能耐受手术；二是拒绝手术。特别强调的是：没有病理依据但符合一定条件的仍可进行SBRT治疗。

（十二）可切除类Ⅲ期NSCLC

1.手术耐受性评估：术前必须评估患者的心肺功能，推荐使用心电图和肺功能检查进行评估。由于ⅢA期患者术后需行辅助治疗，因此术前应考虑患者的残肺功能是否可以耐受化疗和放疗。术前须排除患者其他器官的严重合并症，包括6个月内心脑血管事件（心肌梗死、卒中等）、心力衰竭、心律失常、肾功能衰竭等。高龄患者的数据报道较少，手术应谨慎。

2.手术时机和方式：可能完全切除的驱动基因阴性肿瘤患者可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）。建议接受术后辅助治疗。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机。推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5~9组淋巴结。手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织。在术前充分评估的基础上，视肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状以及全肺切除，推荐患者至有条件的大型医院进行此类手术。

3.ⅢA期可手术的NSCLC完全切除术后治疗：推荐辅助含铂两药化疗，不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2期患者的治疗获益与风险。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼、奥希替尼辅助靶向治疗。术后驱动基因阴性的患者，如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗。

学习：对于可切除Ⅲ期NSCLC，术前要评估心肺功能，并考虑到术后辅助治疗的耐受性；部分病例可考虑新辅助化疗或新辅助免疫加化疗；清扫淋巴结要规范；术后可视情况进行靶向治疗、化疗或免疫治疗；不建议常规放疗。

（十三）Ⅲ期不可切除的NSCLC的治疗

1.推荐根治性同步放化疗（1类推荐证据）：放疗+以铂类为主的同步化疗方案（1类推荐证据）：①依托泊苷+顺铂；②长春瑞滨+顺铂；③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）；④紫杉醇类+顺铂或卡铂。建议同步放化疗期间至少完成2个周期的常规化疗方案，也可采用每周低剂量化疗方案。

2.序贯放化疗：若患者无法耐受同步化放疗，序贯放化疗优于单纯放疗。放疗方案同前，增加放疗剂量有可能改善患者生存。建议行2~4个周期评估后再行放疗。

3.诱导和巩固治疗：（1）若无法耐受放化疗综合性治疗，单纯放疗是标准治疗。（2）尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益。（3）同步化放疗后推荐免疫检查点抑制剂如度伐利尤单抗进行巩固治疗（1类推荐证据）；同步或序贯放化疗后推荐舒格利单抗进行巩固治疗（1类推荐证据）；若不使用免疫检查点抑制剂进行巩固治疗，对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量的患者，可考虑应用巩固化疗（2A类推荐证据）。

学习：首推同步放化疗，次选序贯放化疗，对于不能耐受放化疗的，单纯放疗是标准治疗。同步化放疗后推荐度伐利尤单抗、舒格利单抗等巩固治疗，也可考虑巩固化疗。

（十四）Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗

• 一线治疗

1.非鳞状细胞癌驱动基因阳性且不伴有耐药基因突变患者的治疗：

（1）EGFR敏感基因突变的患者：推荐使用EGFR-TKI治疗，也可使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗，化疗联合吉非替尼（PS评分为2分以下）；对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

（2）ALK融合基因阳性的患者：可选择洛拉替尼、恩沙替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、克唑替尼。一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐可完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗。

（3）ROS1融合基因阳性的患者：推荐选择克唑替尼或恩曲替尼，也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗。

（4）MET14外显子跳突的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用谷美替尼，无法耐受化疗或含铂化疗后疾病进展可使用赛沃替尼。

（5）BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者：可使用达拉非尼联合曲美替尼。

（6）RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用塞普替尼。

（7）其他少见突变者可接受含铂双药化疗或参加临床试验。

学习：驱动基因阳性非鳞癌有靶向药的首选靶向治疗。化疗过程中发现驱动基因阳性的，可以中断化疗改靶向治疗，也可化疗完成后再靶向治疗。

2.非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：

对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗（PD-L1高表达≥50%的患者获益更明显）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗。

（1）PS评分0~1分的患者：化疗加免疫治疗

基础化疗方案：培美曲塞+铂类

可选免疫治疗药物：帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据），阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗）（2A类推荐证据）；

也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4~6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂、洛铂，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；培美曲塞联合顺铂优于吉西他滨联合顺铂；

对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或多西他赛（1类推荐证据）。

对于无禁忌证患者（禁忌证包括中央型肺癌、近期有活动性出血、血小板降低、难以控制的高血压、肾病综合征、血栓相关事件、充血性心力衰竭、抗凝治疗等），可选择贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素，与化疗（紫杉醇及卡铂为推荐方案）联用并进行维持治疗，

（2）PS评分2分的患者：推荐单药治疗。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（2A类推荐证据）。

（3）PS评分3~4分的患者：不建议使用细胞毒类药物化疗。此类患者一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

（4）一线化疗4~6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗之一+培美曲塞、培美曲塞、吉西他滨或贝伐珠单抗；换药维持治疗的药物为培美曲塞。

学习：驱动基因阴性的非鳞癌，PD1高表达的可单免疫治疗。主推培美曲塞+铂类+免疫治疗药。

3.鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：

对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗（PD-L1高表达≥50%的患者获益更明显。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗。

（1）PS评分0~1分的患者：化疗加免疫治疗。

基础化疗方案：紫杉醇+卡铂

可选免疫治疗药物：帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据），阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗）（2A类推荐证据）；

也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4~6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂、洛铂或奈达铂，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）或白蛋白紫杉醇；

对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或多西他赛。

（2）PS评分2分的患者：推荐单药化疗。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛。

（3）PS评分3~4分的患者：建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

（4）一线化疗4~6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗、吉西他滨（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。

学习：驱动基因阴性的鳞癌，PD1高表达的可单免疫治疗。主推紫杉醇+卡铂+免疫治疗药。

4.鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗：

（1）尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600和MET14外显子跳跃检测。

（2）鳞癌驱动基因阳性患者的治疗参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。

学习：驱动基因阳性鳞癌有靶向药的首选靶向治疗。化疗过程中发现驱动基因阳性的，可以中断化疗改靶向治疗，也可化疗完成后再靶向治疗。

• 二线及后线治疗

首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。

1.非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗：

（1）EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。EGFR 20号外显子插入突变的患者含铂化疗期间或之后进展可使用莫博赛替尼（2A类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为寡进展型、广泛进展型。①若为寡进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗±局部治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。②若为广泛进展型，一代/二代TKI耐药后推荐二次活组织检查检测T790M突变状态，T790M阳性者，推荐奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼治疗（1类推荐证据），T790M阴性者推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗（非鳞癌患者）（1类推荐证据）。若未进行T790M状态检测，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗（非鳞癌患者）。三线PS评分0~2分可接受单药化疗或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

（2）ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗（1类推荐证据）。一线克唑替尼治疗出现疾病进展者，若为寡进展推荐继续口服克唑替尼±局部治疗；若为快速进展者，推荐洛拉替尼、阿来替尼或塞瑞替尼或恩沙替尼（1类推荐证据）或布格替尼治疗，也可接受含铂双药化疗。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼。

（3）ROS1基因重排阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受恩曲替尼或含铂双药化疗。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼。

（4）RET融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：铂类化疗进展后可使用普拉替尼、赛普替尼。

（5）NTRK融合的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌初始治疗进展后可使用恩曲替尼、拉罗替尼。

学习：驱动基因阳性非鳞癌二线治疗时，如果一线未用靶向治疗，则先用靶向治疗。一线用靶向治疗中进展的，寡进展时原治疗加局部治疗；广泛进展时视情况升级靶向药或改化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）。三线考虑安罗替尼治疗。

2.非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：

PS评分0~2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）或替雷利珠单抗。也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞单药化疗。对于PS评分>2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼，后线建议最佳支持治疗。

学习：驱动基因阴性非鳞癌二线治疗时，未曾免疫治疗的，推荐纳武利尤单抗或替雷利球单抗免疫治疗，也可多西他赛或培美曲塞单药化疗。三线可安罗替尼，后线最佳支持治疗。

3.鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗：

对于EGFR敏感基因突变的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼。

学习：驱动基因阳性鳞癌二线治疗时，一线未用TKI的先使用TKI，用过TKI的，寡进展时原治疗加局部治疗；广泛进展时视情况升级靶向药或改化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）。三线考虑安罗替尼治疗。

4.鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：

PS评分0~2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）或替雷利珠单抗。也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。对于PS评分>2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

学习：驱动基因阴性的鳞癌二线治疗时，未曾免疫治疗的，推荐纳武利尤单抗或替雷利球单抗免疫治疗，也可多西他赛单药化疗。三线可安罗替尼。

（十五）寡病灶转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗

1、肺部手术前存在孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，应根据肺部病变分期原则进行手术或放疗和术后治疗。孤立性脏器转移灶的治疗按照部位进行：（1）脑或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT。若患者已合并明显的中枢神经系统症状，影像学检查提示有脑转移瘤压迫水肿显著或中线结构偏移严重等情况，建议先行脑转移瘤手术解除颅脑问题，择期再行肺原发瘤手术。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移推荐转移灶手术加放疗。

学习：肺部原发灶伴远处孤立性转移，肺部按肺原发灶分期手术或其他治疗，孤立转移灶手术或放疗/SBRT（脑、肾上腺）或放疗（骨）。

2、肺部手术后出现孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移的，应根据孤立性脏器转移灶部位进行治疗。（1）脑转移或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT，根据情况联合全身治疗。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移患者推荐转移灶手术加放疗，根据情况联合全身治疗。

学习：肺部手术后出现孤立性远处转移，可考虑手术或放疗或SBRT治疗。

（十六）小细胞肺癌的治疗

1.局限期SCLC患者的治疗：

（1）可手术局限期SCLC患者（T1~2N0）的治疗：经系统的分期检查后提示无淋巴结转移的T1~2N0的患者，推荐根治性手术，术式为肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术；术后病理提示N0的患者推荐辅助化疗，方案包括依托泊苷+顺铂或卡铂；术后病理提示N1和N2的患者，推荐行辅助化疗合并胸部放疗。辅助化疗方案推荐依托泊苷+顺铂。可以根据患者的实际情况决定是否行预防性脑放疗（PCI）。

（2）不可手术局限期SCLC患者（超过T1~2N0或不能手术的T1~2N0）的治疗：①PS评分0~2分的患者：化疗同步胸部放疗为标准治疗。化疗方案为依托泊苷+顺铂或卡铂。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI。②PS评分3~4分患者：综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），治疗后PS评分改善的，可考虑给予同步或序贯放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI。③ECOG PS评分3~4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。

学习：T1~2N0能手术的推荐根治性手术，术后辅助化疗（N0）或合并胸部放疗（N1或N2）。视情况预防性脑放疗。不可手术的则化疗同步胸部放疗是标准治疗。不能耐受的综合考虑单药化疗等措施。

2.广泛期SCLC患者的一线治疗：

（1）无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者的治疗：①PS评分0~2分患者：推荐依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗（或度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗）或依托泊苷+铂类化疗。②PS评分3~4分：推荐化疗，方案包括EP方案、EC方案、IP方案、IC方案、依托泊苷+洛铂。曲拉西利可在EP/EC方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用胸部放疗；酌情谨慎选择PCI。③ECOG PS评分3~4分患者：推荐最佳支持治疗。

（2）局部症状的广泛期SCLC患者的治疗：①上腔静脉综合征：临床症状严重者推荐先放疗后化疗；临床症状较轻者推荐先化疗后放疗，同时给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。放化疗结束后，根据患者具体情况决定是否行PCI。②脊髓压迫症：如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗，控制压迫症状，并给予化疗。通常不建议手术减压治疗。③骨转移：推荐化疗+局部姑息外照射放疗±双膦酸盐治疗；骨折高危患者可采取骨科固定。④阻塞性肺不张：推荐化疗+胸部放疗。（3）脑转移患者的治疗：①无症状脑转移患者：全身化疗结束后接受全脑放疗，若为脑寡转移，也可以考虑立体定向放射外科治疗。②有症状脑转移患者：推荐全脑放疗与化疗序贯进行，治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，若为脑寡转移，也可以考虑SRS治疗。

学习：广泛期小细胞肺癌主推化疗加免疫治疗。不能耐受的化疗或支持治疗等；有局部症状时一般局部先放疗再化疗。

3.SCLC患者的PCI：

（1）对于完全切除的局限期SCLC，根据实际情况决定是否接受PCI治疗；

（2）对于获得完全缓解、部分缓解的局限期SCLC，推荐PCI；

（3）对于广泛期SCLC，酌情考虑PCI。

（4）不推荐年龄>65岁、有严重的合并症、PS评分>2分、神经认知功能受损的患者行PCI。PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，PCI之前应行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI。

4.二线治疗：

（1）一线治疗后6个月内复发的PS评分0~2分患者：推荐选择静脉或口服拓扑替康化疗，也可推荐患者参加临床试验或选用以下药物，包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、替莫唑胺、环磷酰胺联合多柔比星及长春新碱。PS评分2分的患者可酌情减量或应用集落刺激因子支持治疗。

（2）一线治疗后6个月以上复发患者：选用原一线治疗方案。

5.三线治疗：

推荐安罗替尼口服。

（十七）随访

1、Ⅰ~Ⅱ期（初始治疗为外科手术±化疗或SBRT治疗后）和可手术切除ⅢA和ⅢB NSCLC R0切除术后、无临床症状或症状稳定者：

（1）前3年：3~6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。

（2）第4、5年：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。

（3）5年以上：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查；低剂量非增强胸部CT。

2、局部晚期NSCLC（不可手术的ⅢA期和ⅢB期）放化疗后、无临床症状或症状稳定者：

（1）无临床症状或症状稳定者：每8~12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。

（2）临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI等检查由临床医师决定。

3、Ⅳ期NSCLC患者全身治疗结束后：

（1）无临床症状或症状稳定者：每8~12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和全身骨扫描；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。

（2）临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI检查由临床医师决定。

学习：早期R0切除无症状的，术后前3年每3-6个月随访，3-5年以5年后每年随访一次（推荐的区别是胸部CT增强与否）。局部晚期或晚期治疗后无症状的8-12周随访，出现新的症状或症状加重的立即随诊。