重磅！FDA新批准：新辅助疗法纳武利尤单抗联合铂类用于治疗早期非小细胞肺癌

肺癌是全球最常见的癌症，2012年约有180万例新发病例和160万例死亡^[1]。截止到2021年，肺癌已成为全球发病率第二，致死率第一的癌症。在美国，它发生在约225,000例患者中，每年导致超过160,000例死亡^[2]。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，其主要亚型包括腺癌和鳞状细胞癌。非小细胞肺癌的治疗在很大程度上取决于其分期。约20-25%的患者是手术切除的候选者^[3]。高比例的切除NSCLC患者死于复发性非小细胞肺癌，这表明这些患者中有很大一部分在手术切除时患有微转移性疾病。

为了提高早期非小细胞肺癌的生存率，已经进行了许多试验，其中一些试验已经证明了辅助化疗的益处^[4-7]。

一、早期/局部非小细胞肺癌的治疗方案主要包括：手术+放化疗

2022年3月4日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准纳武利尤单抗(Nivolumab)（商品名Opdivo）与铂类双药化疗。

适用人群：可切除的成人非小细胞肺癌患者。

推荐剂量：纳武单抗为360mg，每3周在同一天与铂类化疗同时进行，持续3个周期，改方案常见的不良反应包括：恶心、便秘、疲劳、食欲下降和皮疹。

这是FDA首次批准纳武利尤单抗 (Nivolumab)用于早期NSCLC的新辅助治疗。

二、纳武利尤单抗(Nivolumab) 属于什么类别的药物？

• 免疫治疗药物，此前通常用在IV期进展性非小细胞肺癌患者的主要治疗过程中。

• Nivolumab是一种全人源免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，通过与PD-1受体结合来选择性地抑制程序性细胞死亡-1（PD-1）活性，以阻断配体PD-L1和PD-L2的结合。因此，调节T细胞活化和增殖的负PD-1受体信号传导被破坏（Robert 2015）。这释放PD-1途径介导的免疫反应抑制，包括抗肿瘤免疫反应。

三、免疫治疗的特点

• 免疫治疗（immunotherapy）是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。免疫治疗的方法有很多，适用于多种疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。药物为免疫检查点抑制剂，起效较化疗慢。

• 免疫治疗相关不良反应：可发生在治疗过程过任何时期，甚至治疗之后！常见的不良反应症状为结肠炎，皮肤炎，内分泌毒性，肝炎。危及生命的不良反应为心脏毒性，神经毒性，肺炎。

  免疫治疗相关不良反应治疗：高剂量激素，例如地塞米松等。

• 禁用人群：自身免疫系统异常，同时使用其他免疫抑制药物，特殊基因突变等。

四、新辅助疗法纳武利尤单抗+铂类联合新辅助化疗的临床实验数据支持

蒙特利尔麦吉尔大学健康中心的JonathanSpicer博士及其同事在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（Abstract 8503）的虚拟版中提出的手术结果数据进一步支持这种组合作为潜在的新佐剂选择：

纳武利尤单抗(Nivolumab)的疗效在CheckMate 816（ClinicalTrials.gov标识符NCT02998528）中进行了评估，这是一项随机的开放标签试验，包括358名可切除，组织学证实的IB期（≥4 cm），II或IIIA非小细胞肺癌患者（AJCC / UICC分期标准）和可测量疾病的患者。患者被随机分配接受纳武单抗加铂类双药化疗，每3周给药一次，最多3个周期，或单独接受铂类化疗。主要疗效结局指标是盲法独立中心评价的无事件生存期和病理学完全缓解。纳武单抗加化疗的中位无事件生存期为31.6个月（95%可信区间[CI]=30.2个月未达到），单独铂类化疗20.8个月（95% CI =14.0-26.7个月）。

1、纳入标准

• 早期IB-IIIA，可手术的非小细胞肺癌，在组织中确诊；

• 肺功能容量能够承受适应肺手术；

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 分数在0-1之间；

• 有原发性肺肿瘤的可用组织。

2、排除标准

• 存在局部晚期、无法手术或转移性疾病；

• 患有活动性，已知或疑似自身免疫性疾病的参与者；

• 先前使用任何靶向T细胞共刺激途径的药物（如检查点抑制剂）进行治疗。

3、主要结局指标 (Primary Outcomes)

• 无事件生存时间Event-FreeSurvival (EFS) [ 时间范围: ≤ 69个月]；

• 病理完全缓解PathologicalComplete Response (pCR) [ 时间范围: 直到手术时]。

4、次要结局指标 (Secondary outcomes)

• 总生存期Overall survival (OS) [ 时间范围: ≤ 193个月]；

• 主要病理反应Major pathological response (MPR) [ 时间范围: 直到手术时]；

• 总生存期或远处转移Time to Death or Distant Metastases (TTDM) [ 时间范围: ≤ 69个月]。

• 在接受确定性手术之前，共有358名患者以1：1的比例随机分配接受铂类双药化疗，联合或不联合纳武利尤单抗 (nivolumab)。

• 接受纳武利尤单抗 (nivolumab)治疗的患者多数已经接受了确定性手术治疗（83% vs 75%）。

• 联合纳武利尤单抗 (nivolumab)的患者有30%接受了微创手术，铂类单独化疗患者有22%接受了微创手术。两组（nivolumab+铂类：单独铂类化疗）从微创手术到开放手术的转化率分别为11%和16%。

• 在接受纳武利尤单抗 (nivolumab) 治疗的患者中，有77%的患者进行了肺叶切除术，在仅接受化疗的患者中，有61%的患者进行了肺叶切除术。

• 在接受纳武利尤单抗 (nivolumab)组和单独铂类化疗组分别有17%和25%的患者分别接受了肺切除术。

• 在接受纳武利尤单抗 (nivolumab)的患者中，83%的患者和仅接受化疗的患者中有78%的患者实现了R0切除术。

• 使用纳武利尤单抗 (nivolumab) 时，残留活肿瘤细胞的中位数百分比较低（10%对74%）。

• 在接受和不使用纳武利尤单抗 (nivolumab) 治疗的患者之间，手术的中位持续时间（184分钟对217分钟）和住院时间（10天对10天）似乎没有增加。

• 有效性：美国临床肿瘤学会(ASCO 2021): 新辅助纳武利尤单抗(Nivolumab)+铂类化疗在早期非小细胞肺癌患者中的手术结局III期CheckMate 816试验表明，在可切除IB期至IIIA型非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，纳武利尤单抗 (Nivolumab) 加铂类双药化疗可显著改善病理完全缓解。

• 安全性：任何级别（41%vs 47%）和 3-4 级（11% vs 15%）手术相关不良事件的报告较少使用纳武利尤单抗 (nivolumab)。在两名接受纳武利尤单抗 (nivolumab) 治疗的患者中报告了5级手术相关不良事件；共有三名单独接受化疗的患者因治疗相关的不良事件而死亡。