JAMA：一名 18 岁女性，皮肤、指甲和口腔粘膜反复出现异常（答案）

问题见：https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=9d3de3934163 

诊断

慢性皮肤黏膜念珠菌病 (CMC)

接下来做什么

C. 重新开始每日口服伊曲康唑

正确诊断的关键是认识到口咽部、皮肤和指甲的反复真菌感染是 CMC 的特征。选项 A 和 B 不正确，因为抗生素和类固醇乳膏不是治疗念珠菌病的药物，可能会使这种情况恶化。虽然特比萘芬（选择 D）是一种抗真菌药物，但它不是 CMC 的一线治疗。

讨论

慢性皮肤黏膜念珠菌病是一种原发性免疫缺陷疾病，其特征是皮肤、指甲、口腔和生殖器黏膜受到念珠菌（通常是白色念珠菌）持续或反复无创性感染[1]。 

CMC 的鉴别诊断包括导致慢性念珠菌病的其他 T 细胞缺陷疾病，例如 HIV、严重联合免疫缺陷、CARD9（含有 caspase 募集结构域的蛋白 9）缺乏、CD25 缺乏和高免疫球蛋白 E 综合征。与 CMC 不同，这些情况通常与侵袭性念珠菌感染有关[2]。 

超过一半的 CMC 病例是由信号转导和转录激活因子 (STAT1) 基因的变异引起的[1,3]。全世界患者中报告了大约 105 种 STAT1 功能获得 (GOF) 变异[4]。患者通常表现为CMC 的体征和症状平均年龄为 1 岁[4] ，并且病毒、细菌和真菌感染的风险增加。2 他们通常因自身免疫性甲状腺炎而出现甲状腺功能减退，并可能发展为其他自身免疫性疾病，例如 1 型糖尿病、自身免疫性血细胞减少症, 和系统性红斑狼疮[4]。 具有 STAT1 GOF 变异的患者患脑动脉瘤和皮肤和食道鳞状细胞癌的风险增加[5]。 

CMC 在自身免疫性多内分泌疾病念珠菌病外胚层营养不良 (APECED) 患者中也很常见，其典型表现为 CMC、甲状旁腺功能减退和肾上腺功能不全三联征。 APECED 由自身免疫调节因子 (AIRE) 基因中的一个变体产生，其中 106 个独特变体已被鉴定。 6 一项对 938 名 APECED 患者的回顾报告称，中位年龄为 4 岁时出现 CMC[6]。

CMC 也可能由 IL-17RA、IL17RC、IL-17F 和 ACT1 基因的变异引起，导致产生 IL17 的 T 细胞功能缺陷[7]。 

CMC 的诊断可基于皮肤、指甲和黏膜的特征性复发性异常，以及通过皮肤刮屑或皮肤活检的真菌培养鉴定念珠菌属。用于诊断 CMC 的最终实验室测试是外周血单个核细胞的基因分析，以确定致病变异。

使用口服唑类药物（如氟康唑或伊曲康唑）进行抗真菌治疗通常会导致 CMC 患者的皮肤、指甲和口腔黏膜异常消退，但如果皮肤和指甲广泛受累，临床反应可能会延迟[8]。 慢性抑制性抗真菌治疗可以防止复发；然而，长期治疗期间经常会出现耐药性。 5,8 真菌耐药性在唑类治疗的间歇疗程中可能不太常见，可以通过增加唑类剂量或使用不同的唑类药物（如伏立康唑或泊沙康唑）。

对于患有严重自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的 STAT1 GOF 变异患者，加用 janus 激酶抑制剂（如托法替尼或鲁索替尼）已导致 CMC 消退。9 这些患者应密切监测转氨酶水平和全血细胞计数；阿昔洛韦通常用于预防疱疹病毒感染，因为服用 janus 激酶抑制剂会增加病毒感染的风险[9]。 

严重CMC患者进行了造血干细胞移植；然而，这些患者面临移植相关死亡的高风险。一项对 15 名接受造血干细胞移植的 STAT1 GOF 变异引起的 CMC 患者的研究报告，移植后 1 年的总生存率仅为 40%。

患者结果

全外显子组测序鉴定出一个杂合的 STAT1 基因 GOF 变异，证实了 CMC 的诊断[4]。患者重新开始口服伊曲康唑（每天 400 毫克），她的皮肤粘膜病变和指甲异常在 4 周内得到改善，并在 3 个月内消退。 治疗 3 个月后，伊曲康唑每天减少至 200 毫克。 在 3 个月后她最近一次门诊就诊时，患者在使用伊曲康唑（每天 200 毫克）时没有复发性 CMC 临床表现。

文献：

1.van de Veerdonk  FL, Plantinga  TS, Hoischen  A,  et al.  STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis.   N Engl J Med. 2011;365(1):54-61. doi:10.1056/NEJMoa1100102

2. Okada  S, Puel  A, Casanova  JL, Kobayashi  M.  Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity.   Clin Transl Immunology. 2016;5(12):e114. doi:10.1038/cti.2016.71

3.Depner  M, Fuchs  S, Raabe  J,  et al.  The extended clinical phenotype of 26 patients with chronic mucocutaneous candidiasis due to gain-of-function mutations in STAT1.   J Clin Immunol. 2016;36(1):73-84. doi:10.1007/s10875-015-0214-9

4.Okada  S, Asano  T, Moriya  K,  et al.  Human STAT1 gain-of-function heterozygous mutations: chronic mucocutaneous candidiasis and type I interferonopathy.   J Clin Immunol. 2020;40(8):1065-1081. doi:10.1007/s10875-020-00847-x

5. Toubiana  J, Okada  S, Hiller  J,  et al; International STAT1 Gain-of-Function Study Group.  Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype.   Blood. 2016;127(25):3154-3164. doi:10.1182/blood-2015-11-679902

6. Sharifinejad  N, Zaki-Dizaji  M, Tebyanian  S,  et al.  Clinical, immunological, and genetic features in 938 patients with autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED): a systematic review.   Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(8):807-817. doi:10.1080/1744666X.2021.1925543

7. Lévy  R, Okada  S, Béziat  V,  et al.  Genetic, immunological, and clinical features of patients with bacterial and fungal infections due to inherited IL-17RA deficiency.   Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(51):E8277-E8285. doi:10.1073/pnas.1618300114

8.Pappas  PG, Kauffman  CA, Andes  DR,  et al.  Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America.   Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50. doi:10.1093/cid/civ933

9. Forbes  LR, Vogel  TP, Cooper  MA,  et al.  Jakinibs for the treatment of immune dysregulation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) or STAT3 mutations.   J Allergy Clin Immunol. 2018;142(5):1665-1669. doi:10.1016/j.jaci.2018.07.020

参考文献：

Wang Z, Man X. An 18-Year-Old Woman With Recurrent Skin, Nail, and Oral Mucosal Abnormalities. JAMA. Published online August 18, 2022. doi:10.1001/jama.2022.14460