JNNP:血浆磷酸化tau181水平可检测脑淀粉样病变，但需要考虑肾功能

阿尔茨海默病（AD）占痴呆症的60%-70%，会随着人口老龄化而增加。长期以来，早期诊断将是进一步了解AD并成功治疗AD的关键。与淀粉样蛋白和tau病理学相关的生物生物标志物的研究极大地有助于理解症状前和症状后AD“连续状态”，由于遗传形式，研究表明，从生物学角度来看，这种疾病在临床出现前几十年就已经存在。这开辟了治疗的前景，使能够在早期诊断甚至风险评估中使用这些生物标志物。它们的相关性已经在脑脊液（CSF）中得到证明，证明了它们在临床常规中的应用。此外，由于包括质谱在内的超灵敏技术，血液现在可以进行诊断分析。

血液中使用的第一种分析物是淀粉样肽。根据淀粉样蛋白PET或CSF分析的定义，它们在血清中的水平可以检测淀粉样蛋白阳性（Aβ+）患者，并预测AD连续体中患者的演变，包括轻度认知障碍（MCI）患者转变为痴呆症，在苏氨酸181检测到其磷酸化形式是一个真正的突破。P-tau181浓度可以预测淀粉样蛋白或，并且在AD和MCI中与没有认知障碍的受试者或与其他痴呆原因相比显著更高。在一些纵向研究中也确立了其预后价值整体性能允许考虑临床应用。为了达到这一里程碑，需要额外的前瞻性数据、体外诊断认证试剂盒和足够的分析前稳定性信息。同样重要的是，要确定任何可能改变常规使用临床表现的混杂因素。在这项工作中，使用前瞻性多中心生物标志物和AlZheimer疾病风险（BALTAZAR）队列来证实血浆P-tau181检测脑淀粉样病变的能力，并预测MCI患者转化为痴呆期的可能。由于血浆生物标志物即将在常规实践中实施，还研究了必须考虑的潜在混杂因素，以充分解释结果。本研究发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

所有参与者都进行了临床、神经心理学、脑MR检查。使用海马体的自动分割获得每个参与者的右侧和左侧海马体积。使用以下计算对海马体积进行归一化：海马体积/总脑体积×平均总脑体积。分析了476份MCI诊断患者的可用基线血浆样本（365份aMCI和111份naMCI）。在同一天采集血液和脑脊液样本。将所有等分试样储存在相同的Eppendorf-LoBind微管中。基线血液样本用于测量空腹血糖、胆固醇（总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、前白蛋白、白蛋白、肌酐。使用基于HD-X分析平台上的超灵敏Simoa技术的商业P-tau181测定试剂盒（Quanterix，USA）测定血浆P-tau181。根据血浆P-tau181三分位数绘制Kaplan-Meier曲线进行转换，并通过对数秩检验计算三分位数之间的总体差异。我们还研究了血浆P-tau181如何通过与年龄、性别、基线时APOEε4和MMSE评分的逻辑回归，并通过计算重分类改善指标（NRI）来改善痴呆风险预测。

在476名MCI参与者中，67%在基线时淀粉样蛋白阳性（Aβ+），30%发展为痴呆。血浆P-tau181在Aβ+人群中较高（3.9（SD 1.4）vs 2.6（SD 1.4pg/mL），在转化为痴呆的MCI中较高（3.8（SD 1.5）vs 2.9（SD 1.4pg/mL）。将血浆P-tau181添加到结合年龄、性别、APOEε4状态和精神状态检查的逻辑回归模型中，提高了预测性能（转换曲线下面积0.691–0.744，aβ+曲线下面积0.786–0.849）。根据血浆P-tau181的三分位数，转化为痴呆的Kaplan-Meier曲线显示出显著的预测值（Log-rank P<0.0001），HR为3.8（95%CI 2.5至5.8）。此外，血浆P-Tau（181）≤2.32 pg/mL的患者在3年内的转化率低于20%。使用线性回归方法，慢性肾脏疾病、肌酐和估计的肾小球滤过率与血浆P-tau181浓度独立相关。与年龄、性别或APOEε4无关，转为痴呆症的患者血浆P-tau181水平高出30%。重要的是，在血浆P-tau181最高的三分之一（>3.61）中，48%的MCI参与者转化为痴呆症，因此风险高出四倍。此外，第一个P-τ（181）三分位数（即值≤2.32 pg/mL）的患者在3年内的转化率为19.8%。将P-tau（181）与血浆淀粉样肽等其他血液生物标志物相结合可能会改善这一预测。这些信息对于患者管理和使用治疗策略来预防进展是有价值的。在该MCI人群中，血浆P-tau181也可预测淀粉样蛋白状态（基于CSF Aβ1-42/Aβ1-40比率），Aβ+患者的P-tau1181水平比Aβ−患者高50%。

根据MCI受试者血浆P-tau181的三分位数转换为痴呆的Kaplan-Meier曲线

通过始终将血浆P-tau181与肾功能评估相结合，例如通过肌酐测量和肾小球滤过率估计，最大限度地减少对患者病理状况的错误检测。通过免疫分析或质谱法测量的其他P-tau亚型（P-tau217、P-tau231）应证实这一建议。现阶段不能排除肾功能改变也可能在某种程度上导致AD的进展。事实上，naMCI和aMCI人群之间肌酸水平的差异支持了这一假设。因此，为了理解肾功能和P-tau水平之间的关系，必须对肾脏对的清除进行更详细的研究。值得注意的是，只有极少量的这种生物标志物以游离形式或与尿液中的外来体相关。目前的研究有一些局限性。为了增加转化为AD的可能性，我们排除了患有路易体、帕金森、额颞叶或血管MCI疾病的参与者。

淀粉样蛋白阴性和阳性人群中血浆P-tau181与肌酐、eGFR、年龄和BMI之间的相关性。

血浆P-tau181有效地检测Aβ+状态和转化为痴呆，证实了这种血液生物标志物对AD管理的价值。然而，肾功能会显著改变其水平，因此如果不考虑，可能会导致诊断错误。