脑微出血：从临床到防治还要走多远？

在过去的二十多年来，随着影像学技术的发展，尤其是磁共振T*2加权梯度回波成像(Gradient-echo magnetic resonanceimaging, GRE-MRI)和磁敏感加权成像(Susceptibility weighted imaging, SWI)技术的临床应用[1, 2]，脑微出血(Cerebral microbleeds, CMBs) 的研究已越来越清晰， CMBs己成为目前脑血管病的研究热点之一。由于其潜在的社会危害性，对于CMBs的临床诊断和防治，倍受国内外学者的重视。CMBs是一个脑小血管的出血性病理损伤过程，CMBs一般无临床症状。主要潜在危险是认知功能损害（血管性痴呆）及症状性脑出血增加。如果CMBs广泛发生于皮质、皮质下白质和基底节区域，造成相应部位的脑组织损害，则可能引起认知功能损害（血管性痴呆）等。CMBs与症状性脑出血、缺血性脑卒中、脑白质病变、腔隙性脑梗死密切相关，CMBs是症状性脑卒中的独立危险因素。CMBs是多种脑血管疾病的并发症，和脑血管病一样有类似的危险因素及发病诱因。CMBs在人群中大量存在，特别是有脑血管疾病患者。在大量的临床研究基础上，对于CMBs发生的机制、临床上的危害性、发病的危险因素的认识亦越来越深刻。遗憾的是，对于CMBs的防治仍然没有一个成熟统一的共识或者标准可循。对于CMBs从临床到防治，还在探寻中。

脑微出血(CMBs)概念

CMBs是脑内微小血管病变所致的、以微小出血为主要特点的一种脑实质亚临床损害，临床上以缓慢进展的认知功能损害或者无任何临床症状为特征。CMBs是指在GRE-MRI上所显示的圆形或类圆形的均匀低信号区域，其直径为2~10 mm，周围无水肿带，无脑实质血肿(图1)。其形态学基础为脑小血管破裂出血所致的含铁血黄素的沉积，GRE-T2*WI对微小出血后的残余痕迹（含铁血黄素的沉积）高度敏感，在GRE序列或相关磁敏感MRI序列上信号缺失而形成的圆形或类圆形的均匀低信号区域，排除静脉血管及钙盐沉积等假象。因此，微小血管周围含铁血黄素沉积是CMBs表现为MRI信号缺失的形态学基础。

CMBs的好发部位主要为皮层、皮层下白质、丘脑、基底节、脑干和小脑等部位。CMBs的区域分布以基底节/丘脑区最为多见，其次为皮质-皮质下区，幕下区（包括脑干和小脑）则少见。解剖分布与不同的病因相关，位于大脑深部及幕下的CMBs常为慢性高血压所致，脑叶CMBs通常为淀粉样脑血管病所致。

图1：CMBs在GRE ( GRE-MRI) 序列或相关磁敏感MRI (SWI ) 序列上信号丢失而形成的圆形或类圆形的均匀低信号，信号缺失，其直径为2~10mm，周围无水肿带，无脑实质血肿。

CMBs危险因素和发病机制

CMBs危险因素与脑血管疾病发病风险因子有着相似的地方，主要有年龄、高血压、脑白质病变、淀粉样脑血管病 (Cerebral amyloid angiopathy, CAA)、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 (Cerebral autosomal dominantarteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)、腔隙性脑梗塞、脑出血史及脑梗死史、糖尿病、高脂血症、抗血小板药物使用等[3, 4]。不同的病因常与CMBs的解剖学部位密切相关，高血压常常导致大脑深部及幕下的CMBs发生，CAA和CADASIL常常是脑叶CMBs的致病因素[5]。不同因素相互交织，共同促进了CMBs的发生并与其发病的严重程度有着紧密联系[6]。有的学者甚至结论：年龄、高血压、脑出血病史是大脑皮质CMBs发病的危险因素，脑梗死病史是深部CMBs发病的独立危险因素[7]。

CMBs主要发病机制包括：①脑小动脉直接破裂出血或渗血。②脑缺血再灌注早期病灶区微血管损害特征为基底膜溶解、脱落、节段性缺损。脑水肿加重，血管周围片状出血，同时细胞外间质的大量降解使微血管失去支撑，引起微出血。③血管周围间隙扩大，使血管壁跨壁压扩大，诱发微出血。④缺血缺氧等代谢异常导致血管壁营养障碍，血管弹力减退，易化微出血的发生。

年龄：年龄是衰老的自然进程生物因子，是血管发生老化的自然因子。这种不可逆且不可抗性年龄因素，给高血压等其他血管因素诱发CMBs发生奠定了自然生物学基础。皮质及皮质下及深部白质区由于位于动脉循环的远端，侧枝循环差，随年龄增长这些部位的脑部小动脉容易出现缺血性改变而使血管内皮损伤，在既往无脑血管病史的老年人中，大于75岁被认为是发生各型脑血管疾病的独立危险因素。CMBs常见于老年人，是由脑内微小血管病变所致，与年龄呈正相关。CMBs的发病率随着年龄的增加[6, 8]。对于CMBs的发生，衰老过程是独立于任何脑血管危险因素的因子[8]。回顾性分析638例老年人群，采用常规MRI扫描和GRE-T2*WI，分别记录皮质及皮质下区、基底节、丘脑、小脑、脑干CMBs的个数并进行分级。638例中伴有CMBs者195例，CMBs检出率为30.6%；而且，CMBs分级与年龄呈正相关，CMBs的检出率随年龄增长而增加[9]。

高血压：大量研究证实，高血压是CMBs发生的最主要因素，是CMBs发生的独立危险因素。CMBs为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型，慢性高血压造成脑内小动脉玻璃样变，易发生血管破裂导致CMBs。高血压合并脑卒中患者易发生CMBs，其发病部位主要在皮质及皮质下、基底节等区域，较少出现在脑干和小脑等区域，其发生CMBs的几率与年龄、收缩压有密切的关系[10]。CMBs病灶数量与病人平时平均收缩压呈正相关，并发高血压的脑卒中特别是脑出血病人CMBs的发生率较高，并且病灶多见于深部脑组织[11]。

脑白质病变：脑白质病变在头颅CT上表现为两侧大脑皮质下、侧脑室周围、半卵圆中心区斑片状或弥散状相互融合的低密度病灶；在颅脑T1加权像上显示等信号或低信号，其形态与脑CT相似；在T2及液体衰减反转恢复序列（FLAIR）上为高信号。与年龄相比，脑室周围及深部白质病变与CMBs有着更紧密的关联[12]。脑白质病变常常与CMBs并存，且有着互为因果的关系[13]。CMBs的数目与和脑白质的改变程度成正相关。

腔隙性脑梗死：腔隙性脑梗死是另外一种脑小血管病损的标志。CMBs、腔隙性脑梗死和脑白质改变同属微血管病变，腔隙性脑梗死、脑白质病变和CMBs是三个最主要的脑小血管病。腔隙性脑梗死的病灶数目越多，微血管病变越严重，CMBs发生的倾向就越大，急性腔隙性脑梗死病人CMBs较常见[14]。400例腔隙性脑梗死患者中，CMBs163例，腔隙性脑梗死患者CMBs发生率约40.8%。CMBs数目与腔隙性脑梗死的数目呈正相关[4, 15]。

抗栓药物的运用：抗栓药物的运用，尤其是抗血小板聚集药物的应用，增加CMBs的发生风险[16]。研究发现与未服用抗栓药物的老年人相比，服用阿司匹林老年人出现CMBs的状况更明显，而且服用这些药物的剂量越大，CMBs的可见程度越高。而且，有CMBs的急性脑梗死患者在采用抗栓治疗或抗凝治疗时发生出血转化的概率明显高于无CMBs的患者。

CMBs诊断

对与CMBs的诊断得益于磁共振新技术的应用。CMBs的识别主要是依靠有梯度回波T2加权成像（GRE-MRI）及磁敏感加权成像技术（SWI）[2]。目前，较为公认的CMBs诊断标准为[17]：(1)T2*WI上低密度信号缺失灶，常规T1、T2序列较难显示；(2)边界清晰的圆形或卵圆形，周围无水肿；(3) 直径2~10mm；(4) 病灶被脑实质环绕1/2以上；(5)除外其他具有相似影像学表现的情况 (如脑外伤所致弥漫性轴索损伤、钙化、海绵状血管瘤、小血管流空影等)。

CMBs评估

在CMBs发现早期，对于识别CMBs没有统一的评估工具，评估者之间的一致性差异性很大，各项研究缺乏可比性。随着CMBs研究进度快速发展，最近有学者设计了一些CMBs的评估量表。其中，信度较高CMBs评估量表是脑微出血解剖评估量表(Microbleed anatomical rating scale, MARS)[18]和脑微出血观测量表(Brain observer microbleed scale, BOMBS)[19]。

BOMBS：BOMBS图表中（图2）包括了每个扫描必须查看的7个解剖位置，即灰白质交界处(cortex/gray–whitejunction)、皮质下白质(subcorticalwhite matter)、基底节白质(Basalganglia grey matter)、丘脑(Thalamus)、内囊和外囊(Internal and externalcapsules)、脑干(Brainstem)和小脑(Cerebellum)。BOMBS图表也包含了CMBs的直径大小分类(<5mm, 5~10 mm)、并列计数CMBs的左右脑部和CMBs的位置（脑叶皮质、皮质下深部或后颅窝）。此图标根据影像学资料判定CMBs是“确定性的”还是“不确定性的”。BOMBS图表也描述了与CMBs相类似的假象CMBs常见实例。

BOMBS使用要领：主要是区分CMBs的“确定性（Certain）”和“不确定性（Uncertain）”。（1）“确定性（Certain）”CMBs评估：低密度信号区是否是CMBs，是1~2个CMBs还是2个以上。“确定性（Certain）”CMBs标准：T2*WI上低密度信号缺失灶，直径小于10mm，边界清晰的同质性圆形或卵圆形；不包括脑梗死和脑出血后的T2*WI上低密度信号缺失灶。（2）“不确定性（Uncertain）”CMBs评估：排除类似“确定性（Certain）”CMBs低密度信号缺失灶，即为“不确定性（Uncertain）”CMBs。包括：皮质小血管的留空现象（T2/FLAIR成像）、大脑中动脉近端的深穿支低密度信号、双侧苍白球区对称性的低密度信号（CT确认是否是钙化）、如果是不清晰不规则苍白色或部分容积占位效应敏感区则为“不确定性（Uncertain）”CMBs、谨慎1个或2个<5mm 的CMBs判读，如果怀疑则为“不确定性（Uncertain）”CMBs。

BOMBS作为一种CMBs评分量表，在CMBs的存在、数量、大小以及位置上，此表可以提高评分者内部一致性。使用BOMBS这一标准评定量表将有望减少评分者间的变异性，能够保证不同研究小组结果之间进行有效的交叉比较，有效地易化CMBs研究的荟萃分析。

图2 脑微出血观测量表( Brain observer microbleed scale,BOMBS)

MARS：MARS图表中（图3）主要包括2个部分：界定CMBs和记录不同脑解剖区域CMBs的个数部分。根据MARS，确定的CMBs：T2*WI上低密度信号缺失灶，直径2~10mm，边界清晰的圆形，不被T2像所辨认。相仿类似的CMBs：血管（蛛网膜下腔直线或曲线样病变，通常在皮质或皮质旁，T2像可见）、苍白球或齿状核矿物质化的对称性低信号（在CT上表现为明亮的斑点）、脑梗死区域内出血（T2、FLAIR和DWI序列可识别）、额颞叶气骨界面（检查相邻的GRET2*可辨识）、部分在小脑边缘的容积伪影（检查相邻的GRET2*可辨识）、接近大出血的小出血（在GRE T2*可辨识）或接近脑梗死的小出血（T2、FLAIR及DWI可辨识）。

不同脑解剖区域CMBs的个数部分：记录CMBs的个数时，不同脑解剖区域分为脑叶、脑深部及幕下三类。脑叶包括额叶、顶叶、颞叶、枕叶和岛叶，脑深部包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体以及深部和脑室旁白质，幕下则包括脑干及小脑。

MARS重在已传统脑解剖学为线索，分为脑叶、脑深部及幕下三类。MARS评估了每一个脑叶的CMBs。和BOMBS评分量表功能相似，MARS通过对CMBs的存在、数量及位置评估，可以提高评分者内部一致性，可以减少评分者间的异质性，能够保证不同研究小组结果之间进行有效的分析和比较。

图3脑微出血解剖评估量表( Microbleedanatomical rating scale, MARS)

上述两种量表将CMBs分为“确定”及“不确定”(或“可能”)的脑微出血，并按解剖区域进行了分类。这两种量表对于CMBs严重程度也提供了指导性作用。比如有的学者按照总的微出血灶个数将CMBs分为3级:轻度( 1~5个)、中度(6~15个)、重度(>15个)[20]。对于CMBs的临床评估和临床研究均有重要意义。这两种量表也有不同之处。(1) MARS评估了每一个脑叶的脑微出血，BOMBS没有将脑叶微出血细分至具体脑叶，详细的脑叶解剖信息对于研究CMBs对认知功能的影响及CMBs的病因诊断是有益的。(2)BOMBS对CMBs大小进行了区分：分为小于5mm及5~10 mm；MARS没有根据CMBs的大小进行区分(2~10mm)。

CMBs：从临床到防治还要走多远？

时至今日，CMBs的诊断和识别已不是问题，然而对于CMBs的防治仍在困惑中。由于其症状轻微，甚至无任何临床症状，人们对于CMBs的防治也心存侥幸，没有高度重视。尽管已有不少临床数据，对于CMBs的防治仍没有统一标准和指南，各家学说意见也不统一。CMBs从临床到防治还要走多远？这就需要科学规范的大数据来回答了。

CMBs的危害性：①高发生率：一项9073参与者，4432人是患有脑血管疾病的荟萃分析显示，“健康”人群中的CMBs发生率为5%，缺血性卒中患者中发生率为34%，自发脑出血患者中发生率为60%[21]。CMBs在无症状的个体中也可被发现，且随年龄增长而发生率增加。② CMBs不仅是自发性脑出血的危险因素，也是缺血性脑血管疾病的危险因素。有CMBs的患者与无CMBs的患者比较，有CMBs的患者发生卒中的几率更高。CMBs对出血性、缺血性脑血管疾病都有预测作用。CMBs预测自发性脑出血的能力比预测缺血性脑血管疾病的能力更强。长期慢性积累的血管硬化易化了CMBs的发生，从而易化出血性、缺血性脑血管疾病的发生，增加了卒中的发生率和复发率。CMBs可能是卒中复发的重要促发因素[22]。③ CMBs是血管性认知功能损害的独立危险因素之一。CMBs数目与认知功能损害明显相关，CMBs 可以被视作是导致认知功能损害的潜在小血管病变的生物学标志。④ CMBs是神经变性性疾病的危险因素，有资料显示CMBs常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经变性性疾病共存[23, 24]。关键是CMBs能够易化并加速神经变性进程。

CMBs从临床到防治上的困惑：在大量的临床研究基础上，对于CMBs发生的机制、临床上的危害性、发病的危险因素的认识亦越来越清晰。当下，对于CMBs的防治仍然没有一个成熟统一的共识或者标准可循。对于CMBs从临床到防治，还在探寻中。尤其在我国还没有开展GRE-MRI技术应用的基层医院，对于CMBs的临床诊断望洋兴叹，对于CMBs防治仍在迷茫中。由于CMBs症状轻微，甚至无任何临床症状，导致有的学者质疑CMBs有没有危害性。至于CMBs的危害性有多大？需不需要防治？如何去防治？仍然在等待规范科学的大数据来证实。

CMBs的防治何去何从：面对CMBs的危害性，其防治何去何从？在回答问题之前，也必须思考几个问题。① CMBs患者是否更容易出现自发性脑出血？虽然目前有横断面的研究证实CMBs患者更容易出现自发性脑出血，但是还没有前瞻性的大规模数据支持。② CMBs患者抗栓治疗是否可增加自发性脑出血的风险？鹿特丹研究显示在使用抗血小板人群CMBs发生率显著高于未抗栓治疗人群[25]。抗血小板药物的使用与CMBs相关，与严格脑叶CMBs关联性更高。该研究为横断面研究，不能证明CMBs患者在使用抗血小板药物时是否增加了症状性自发性脑出血的风险，因此需要前瞻性研究来明确两者的关系。③ CMBs患者如何选择抗栓治疗方案？急性脑梗死患者常常与CMBs并存，这在治疗急性缺血性疾病上提出了问题，那就是如何使用抗血小板药或抗凝药。获益度有多大？利弊结果如何？无论在药物选择上，还是药物使用时程上，均期待临床研究证据来支撑，需大规模多中心的询证医学证据来解读。④降脂策略能否有效的运用在CMBs的防治上？目前，强化降脂是针对大血管动脉硬化的规范性治疗措施，降脂策略能否让小动脉硬化获益？尤其是对CMBs的运用，这对CMBs的防治具有重要意义。

虽然CMBs已有二十多年的研究历史，许多重要的问题依然存在。最迫切的是CMBs影像学资料能否可以帮助预测抗栓药物治疗的脑卒中患者发生出血风险的几率。其次，CMBs在对血管性认知损害、出血性和缺血性卒中发病风险中的作用还需要进一步澄清。对于CMBs的防治仍然没有一个成熟统一的标准可循。所以，清晰的CMBs影像学诊断标准和多中心前瞻性的研究实施对于回答上述问题，已是迫不及待。同时，有关CMBs多中心、大规模的临床研究，将会积极推动CMBs的防治方案和标准的出台，在脑小血管疾病的防治上具有重要临床意义。