诊疗规范丨结缔组织病相关肺动脉高压如何诊治？

近年来，PAH领域研究进展迅速，多项国际及国内高质量临床研究提供更多循证医学证据，诊疗指南也持续更新。本文特摘录发表于中华医学会风湿病学分会的“结缔组织病相关肺动脉高压诊疗规范”相关诊治内容，以助临床参考。

疑诊CTD-PAH的患者经初步筛查支持PAH诊断后，应尽早完善右心导管（RHC），必要时完善肺功能、肺通气灌注显像、CT肺动脉造影等检查进行准确诊断分类（参见图1）。RHC不仅是确诊PAH的金标准，也是进行鉴别诊断、评估病情和进行相关临床研究必不可少的手段。

图1. CTD-PAH筛查及病情评估流程

根据2015年ESC/ERS指南，PAH的定义为：在海平面、静息状态下，RHC测得肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg，PAWP≤15mmHg，PVR>3WU。2018年，第6届世界肺动脉高压大会（WSPH）发布PAH新的定义，将mPAP临界值下调，即满足mPAP>20mmHg可诊断为肺动脉高压（PAWP、PVR不变），这使得PAH能够更早得到诊断。2021年的中国肺动脉高压诊断及治疗指南（中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会等提出）并没有采纳相关更改，仍以mPAP≥25 mmHg作为诊断标准；但对于CTD-PAH患者而言，mPAP临界值降低可能会利于实现早期筛查、早期干预，建议适当增加筛查频率，密切观察疾病进展程度。但需知，该类患者（mPAP 21~24mmHg）能否在PAH特异性治疗中获益有待进一步临床研究证实。

CTD-PAH治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度的延缓疾病进展、降低器官损害，最终延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。治疗目标应是CTD和PAH“双重达标”（图2）。

CTD-PAH患者出现失代偿右心衰竭往往合并水钠潴留，表现为中心静脉压升高、肝淤血、腹水和外周水肿，利尿剂可有效改善上述症状。常用利尿剂包括襻利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。应用利尿剂时应监测肾功能和血生化指标，避免出现电解质紊乱和血容量下降引起的肾前性肾功能不全。临床中对容量不足，尤其RHC测定右心房压力偏低，超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低的患者，应谨慎使用利尿剂。

有研究证实，对于PAH患者，长期氧疗有助于降低肺动脉平均压力和肺血管阻力，当外周血氧饱和度<91%或动脉血氧分压<60mmHg时建议吸氧，使动脉血气氧分压维持在60mmHg以上。

地高辛可增加心脏收缩力，改善PAH患者心输出量，控制心室率，但长期疗效尚不清楚。心衰程度较重的患者可酌情考虑使用。

铁缺乏在PAH患者中较为普遍，尤其是CTD-PAH患者，其可使CTD-PAH患者运动耐量下降，病死率增加。铁缺乏的病因考虑PAH存在铁代谢障碍，同时长期慢性炎症也是重要原因之一，严重患者会出现缺铁性贫血。建议在随诊过程中常规监测，必要时应用补铁药物纠正。

口服抗凝治疗在CTD-PAH的风险-获益比尚不明确，应根据患者血栓风险程度评估后制定抗凝策略。通常CTD患者合并抗磷脂抗体阳性，或者核素肺通气/灌注显像结果提示存在中、高度可疑肺栓塞等情况，建议口服维生素k拮抗剂药物长期抗凝，国际标准化比值（INR）目标为2.0-3.0之间。新型口服抗凝药在CTD-PAH中的疗效尚不明确。

只有急性血管反应试验阳性的特发性PAH患者才可能从CCBs治疗中获益，而试验阳性的CTD-PAH患者接受CCBs治疗获益情况不明确；如应用CCBs需每3月评估治疗反应，对疗效不佳的患者应尽快转至PAH靶向药物治疗。

应积极追求CTD病情缓解。总体以PGA<1分表示CTD处于临床缓解状态。

强化免疫抑制治疗有助于CTD-PAH病情改善。应根据CTD类型、疾病活动度、病程、受累器官及严重程度制定个体化的免疫抑制方案。与IPAH相比较，CTD-PAH的治疗更为复杂，在治疗PAH同时还需积极控制CTD病情，进而实现“双重达标”，方能改善远期预后，提高患者生活质量。判断原发病是否活动为治疗的第一步。

①若原发病活动明显、或者有明确的其它重要脏器受累，应根据原发病的治疗原则进行方案制定。

②若原发病存在活动证据（如：SLE患者补体减低、抗ds-DNA明显升高；或pSS患者紫癜明显、IgG升高等），但除PAH之外无其它脏器严重受累，亦应积极免疫抑制治疗。既往研究发现，在SLE、pSS及MCTD-PAH患者群体中，通过大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂诱导缓解治疗可有效地控制PAH。应选择较强的免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）等。部分患者若原发病活动明显，或处于病程早期，评估相关风险后可酌情加用激素冲击治疗，为其争取“逆转”PAH的希望，建议结合具体病情进行个体化选择。

③若原发病稳定，肺高压仍进展的患者：治疗重心可稍向“靶向治疗”偏倚。原发病方面可维持原激素用量，亦可结合实际情况增加至半或足量激素治疗，但应尽快逐渐减量；免疫抑制剂建议适当强化，因PAH的出现提示原治疗方案强度不足以抑制PAH，结合其病情可强化为CTX、MMF、硫唑嘌呤等。

④原发病及肺高压均稳定：建议采用维持缓解期的治疗方案，即小剂量糖皮质激素及能够长期应用的免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或羟氯喹等药物。

⑤对于SSc-PAH患者，现有的研究都显示激素及免疫抑制剂不能改善患者症状、血流动力学及预后，因此是否加用激素及免疫抑制剂，建议根据SSc疾病分期以及其他脏器受累情况决定。

特别需要指出的是虽然SLE、SS及SSc的疾病活动性评分均未将PAH纳入评估，但不能片面地将PAH完全隔离出来单独评估，应将PAH作为CTD系统受累的一部分进行全面的综合考虑，在临床实践中进行个体化治疗。