抗癌免疫药PD-1大战，拼的不仅仅是速度和价格
2019-01-11 王吉陆 八点健闻
1月7日，“君实生物”公布国产首款PD-1单抗“拓益”的定价：一支7200元，剂量240毫克，批准剂量为每公斤体重3mg，两周用一次药，算下来一年的治疗费用为18.72万元。
2019新年伊始，抗癌免疫药PD-1抑制剂的价格战率先打响。
1月7日，“君实生物”公布国产首款PD-1单抗“拓益”的定价：一支7200元，剂量240毫克，批准剂量为每公斤体重3mg，两周用一次药，算下来一年的治疗费用为18.72万元。
“拓益”获批的适应证为晚期黑色素瘤，将直面竞争半年前在中国上市的针对同样适应证的“可瑞达”（默沙东生产，简称K药）。同等体重（50~80kg）下，“拓益”一年的治疗费用仅为K药三分之一不到。
如此低价策略，势必给即将上市的其他几款国产PD-1带来压力。
紧随“拓益”，“信达生物”研制的“达伯舒”已于2018年末获批上市，另两家国内药企“百济神州”、“恒瑞制药”的PD-1免疫药也在国家药监局的审批途中。
四款国产PD-1均会在今年杀入国内的抗癌免疫药市场。这个市场已有的国外对手除了K药，还有BMS（百时美施贵宝）生产的O药。另三家国际巨头——罗氏、阿斯利康、辉瑞的PD-1产品正在国内开展多项三期临床试验，也将很快加入战团。
PD-1中外药企“4+5”的竞争格局已经形成。速度和价格只是第一步，未来还将持续考验各家药品的疗效质量、市场营销及资本投入的能力。
这无疑是一场成本昂贵的持久战。
一切才刚刚开始。
一场与时间的赛跑
基于PD-1抑制剂作用原理的新药研发，始于上世纪90年代。国际药企为此投入巨大，旷日持久。而从新药研制成功到上市，又是一段不短的历程。直到2014年，K药才获美国FDA批准在美国上市，进入正式的商用市场。
在中国，三位具有同样留美背景的生物学家早自2010年起，就已开始陆续布局。当年，王晓东在北京创立百济神州；一年后，俞德超在苏州创办信达生物；2012年，陈博在上海建立君实生物。
另一家国产PD-1制造商恒瑞制药，是2000年即已上市的老牌药企。当国内药企还在低价同质的仿制药上拼杀时，恒瑞很早就扛起了做原研创新药的大旗。技术员出身的恒瑞董事长孙飘扬的最大目标，是把恒瑞做成“中国最大的专利药厂”。
通常，一款生物药从研发到成功上市平均需要十年的时间，信达董事长俞德超曾希望缩短到七八年，君实的预期也是如此。2015年君实挂牌新三板时，预测第一款产品将于2020年上市。
但实际速度比他们的预期提早了一年多。
曾在美国FDA担任新药审评员十年、2008年回国创业的“思路迪医疗”CEO龚兆龙认为，有四个因素推动了这一进程：
首先是庞大的需求，中国每年新增400多万癌症病人，加上存量患者，估计上千万，这些年他们的支付能力不断提高，渴望拿到全球最好的药，而药企也有意愿快速进入中国市场；二是新药审评审批政策的推动；三是大量海外人才的回归；四是大量资本的注入。
在中国，需求一直存在，人才与资本亦不缺乏，这些年最大的变量应是监管政策的放开。
2015年1月，毕井泉出任当时的国家食品药品监督管理总局（CFDA）局长，一场疾风骤雨般的改革旋即席卷整个医药行业。至2016年底，短短16个月里，CFDA相继发布了两百个左右的政策文件，涉及减少审评流程、加快创新药审批、减免进口药物关税等等。
国产PD-1抑制剂生逢其时，就是在这段黄金时期开始了加速度。
2015年和2016年，君实、信达、百济神州、恒瑞医药先后提交了临床试验申请。
除了第一梯队四家，另外还有数十家药企在进行PD-1或PD-L1抑制剂的临床试验。
在国内上市申请方面，2017年12月，信达第一个提交，比进口的O药仅仅晚了一个月（后主动撤回，于2018年4月重新提交）；2018年3月、4月，君实与恒瑞相继提交；8月，百济神州也完成了提交。
2018年12月4日，君实的申请进入了行政审批阶段；相隔仅一周多，信达的申请也进入行政审批。
2018年12月17日，君实的“拓益”被当年新改组设立的国家药监局批准上市，12月27日，信达的“达伯舒”获批，此时距O药、K药在国内获批不过半年。
差距从20年追到4年，这一场跟时间的赛跑，同时也是资本的赛跑。
在新药上市方面，中国与国际第一次走得如此之近。
一部烧钱的印钞机
一款成功的创新药，市场回报相当丰厚。
知名市场调研机构EvaluatePharma预测，2019年K药全球销量将达91.7亿美元，O药可达78亿美元，分别位列十大畅销药的第三、第四位。
以企业增长咨询着称的弗若斯特沙利文（Frost& Sullivan）预测，2030年，PD-1抑制剂系列药品全球销售额将接近800亿美元。简直就是一部印钞机！
然而印钞机本身也是一部烧钱的机器。不但烧钱，而且成功率很低。
国家卫健委药政司司长于竞近期曾透露，近年各方加大抗癌药前期研发投入，新产品研发成功率不到2%，平均成本超过7亿美元。
2016年、2017年，君实研发费用分别是1.22亿、2.75亿人民币；信达：3.85亿、6.12亿元；百济神州：6.8亿、18.5亿元；恒瑞：11.84亿、17.59亿元。百济神州、恒瑞产品线更丰富，而信达和君实的研发费用，相信大多都投进了PD-1。
跟国际巨头相比，这点投入只算零头。
K药厂商默沙东，2018年上半年研发投入近55亿美元，据透露这其中K药研发费用占比超过一半。高投入，高回报：2019年K药全球销售额预计超过90亿美元，占默沙东年收入逾20%。
国际巨头的研发投入有收入支撑，中国创业药企在当前阶段就只能靠融资。
百济神州创始人王晓东说，新药研发不仅烧钱，而且风险极高，设计、生产、工艺开发……哪一个环节出了问题，项目就前功尽弃。“我们开始研发的四五个项目都失败了，企业最困难的时候账上只有1万多块钱。多亏了欧雷强（百济神州另一位创始人）满世界借钱，才度过了难关。”
百济神州，自2010年成立至2016在美IPO前，融资2亿美元。2016年在纳斯达克上市后，至2018年1月，完成融资累计14亿美元。2018年8月在香港上市，募资68.28亿港元。
信达先后融资五轮，累计5.62亿美元，2018年10月在港上市，又募资32.99亿港元。
君实新三板挂牌之前融资两轮，挂牌后6次发行新股，累计融资超过17亿元人民币。2018年12月24日在香港上市，募资29.44亿港元。
由于核心产品均未上市，君实、信达、百济神州都是“亏损大户”，君实和信达甚至几近零收入。但三家都是杀入资本市场的明星上市公司，股价一路攀升。
百济神州早于2016年在纳斯达克上市，尽管一直亏损，在美股上市两年来股价涨了逾5倍，当前市值接近80亿美元；2018年8月又在香港上市。
信达2018年10月底在港上市，至2018年底两个月股价上涨七成，市值近280亿港元。
君实2018年12月24日上市，首日上涨22.5%，市值180亿港元。
几乎零收入的药企，在熊市之中股价如此高涨，只能证明：命，就是钱，抗癌药前景太广阔了。
价格战与适应证
为进入中国市场，K药在国内的定价已是全球最低。目前，K药一剂售价17，918元人民币（100毫克剂量），同剂量的K药在美国售价约合33，000元人民币，香港售价约合26，500元人民币。K药的使用剂量是每公斤体重2毫克，每3周一次，50公斤以下患者，使用K药一年的费用为30万元左右；50公斤以上患者，使用K药一年费用60万左右。
O药在中国定的也是全球最低价：100毫克剂量的建议零售价为9260元人民币，定价仅为美国的一半。
K药和O药的定价策略，固然显示外资药企对中国肿瘤市场的重视和诚意，但亦可能是不得已之举。百济神州中国区总经理吴晓滨曾表示，K药和O药的定价“完全是被动招架”，正是由于国内创新药企在免疫药研发领域的奋起直追，才令其在中国市场不得不走低价路线。
即便如此，国产PD-1的定价仍将挑战进口药的价格底线。新近君实对“拓益”的定价仅为K药三分之一。即将上市的信达“达伯舒”，此前余德超接受采访时说希望一年用药费用在10万元人民币以内。
PD-1定价的底部在哪里？是否越低越好？龚兆龙观点中肯：“价格降下来当然好，但降得太低，利润不足以覆盖巨额研发成本，药企研发新药的动力在哪？长期看对行业和患者也并不是一件好事。”
价格并非全部。PD-1的适应证是竞争的另一个主要因素。在这方面，进口药优势不小。
包括K药、O药在内的进口PD-1免疫药，如今正在中国开展更多的临床试验，申请更多的适应证批号，其速度将明显快于国产药。君实获批的首个适应证为黑色素瘤；信达、百济神州、恒瑞提交的首个适应证均为复发难治性霍奇金淋巴瘤。其他适应证尚处临床试验阶段，距离上市还需很长时间。
适应证的范围大小，将直接决定各家PD-1产品的市场规模。显然，君实的“拓益”势必要与默沙东的K药正面厮杀。而信达、百济神州与恒瑞的PD-1虽然躲开了与O药、K药的正面交锋，但霍奇金淋巴瘤这一病种毕竟病例有限，这三家本土药企将不得不在这条狭窄的跑道上拼抢。
价格与适应证的因素之外，药品的品牌、质量与稳定性，均是市场竞争的加分项。在这方面，对于有支付能力的患者家庭而言，很可能会优先考虑进口药。毕竟，在这个“救命药”的市场上，生命绝非一道简单的价格算术题。
与此同时，国产药企针对PD-1的市场推广战也已打响。百济神州挖来了原辉瑞制药大中华区总裁吴晓滨；信达请来了原罗氏中国肿瘤事业部副总裁刘敏，并准备建250人的销售队伍；君实正在筹建逾200人的销售团队；而恒瑞早已建成强大的处方药销售队伍体系。
在PD-1市场竞争的第一阶段，君实等“中国四小龙”难免不敌国际巨头。弗若斯特沙利文预测，2019年中国PD-1抑制剂市场规模12亿元人民币，其中国产药份额不足1亿元。
不过，随着国产药获批的适应证不断扩展，市场营销力度日益增强，未来的市场规模有望迎头赶上。弗若斯特沙利文预测，至2025年，中国整体市场规模近800亿元人民币，国产药份额将过半，第一次超过进口药。
名词解释：PD-1抑制剂
PD-1抑制剂是抗癌免疫疗法的一种。
与传统化疗、放疗等直接杀死癌细胞的抗癌疗法不同，免疫疗法的核心机制是激发人体自身的免疫系统，令其更有效地对抗癌细胞。
T细胞是人体内最重要的免疫细胞之一，PD-1是T细胞表面的一种蛋白，被称之为“免疫检查点”。当T细胞遭遇癌细胞时，后者会产生名为PD-L1或PD-L2的蛋白，它们会“锁住”T细胞表面的PD-1蛋白，令T细胞的免疫功能关闭。而PD-1抑制剂的作用原理，即是阻断PD-1和PD-L1的结合，从而激活T细胞。
PD-1于1992年由日本生物免疫学家本庶佑首次发现。此后，全球药企开始基于此项发现展开PD-1抑制剂的新药研发。
2014年，默沙东的K药和BMS的O药获得美国FDA批准上市。
2018年10月，本庶佑与发现另一个T细胞表面免疫检查点CTLA-4的美国生物学家詹姆斯·艾利森，共同获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。
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