JEM：白血病突破表观遗传领域，新靶点被发现，是敌还是友？
2019-03-21 Paris 转化医学网
免疫治疗与靶向治疗在癌症治疗领域可谓是遍地开花，硕果累累，然而对于血液肿瘤，如白血病的治疗却效果不佳。而在昨日，英国科学家发现，一种名为EZH2的表观遗传蛋白质可以延缓急性髓细胞白血病（AML）的发展，他们在线发表在《JEM》的研究表明:靶向EZH2可能为AML提供了一种很有前途的新治疗方法。这是表观遗传在血液肿瘤治疗方面的一大突破，极大推动了血液肿瘤的发展。
导语
免疫治疗与靶向治疗在癌症治疗领域可谓是遍地开花，硕果累累，然而对于血液肿瘤，如白血病的治疗却效果不佳。而在昨日，英国科学家发现，一种名为EZH2的表观遗传蛋白质可以延缓急性髓细胞白血病（AML）的发展，他们在线发表在《JEM》的研究表明:靶向EZH2可能为AML提供了一种很有前途的新治疗方法。这是表观遗传在血液肿瘤治疗方面的一大突破，极大推动了血液肿瘤的发展。
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性的血液系统肿瘤，它会突然出现，并迅速发展，且预后较差。现有的AML治疗方法，伴有严重的副作用。约四分之三的患者会在治疗后的短时间内发生复发，5年生存率仅为24%。
正常核型急性髓细胞白血病（CN-AML）是一类与基因改变和临床结果关系密切相关的异质性疾病。最近的测序研究将越来越多的突变基因按照功能进行分类，如：髓系转录因子、抑癌基因、信号转导、染色质修饰、复合黏连蛋白和复合剪接体。来自英国的研究人员发现了表观遗传调控基因突变在CN-AML发生发展过程中的作用。
EZH2是PCG蛋白家族PRC2复合物的催化亚基，它通过甲基化修饰作用来沉默靶基因的表达。已有多项研究显示EZH2在多种恶性实体瘤中过表达，而且与恶性肿瘤的侵袭和转移、预后不良有关。近几年有研究显示EZH2在AML中过表达与患者预后不良相关。一些临床试验目前正在调查是否可以使用药物，防止EZH2修改组蛋白作为一种癌症治疗策略。
然而，EZH2是否也能促进血癌如AML的发生尚不清楚。一些证据表明，表观蛋白很多实际上可以预防急性髓系白血病和其他髓系恶性肿瘤。
为了弄清以上设想，来自英国剑桥医学研究所的布莱恩·亨特利教授领导的一个研究小组对此进行了探索，他们的研究发现，缺乏EZH2的老鼠产生急性髓系白血病的速度比平常快得多，这表明该蛋白质确实延缓了急性髓系白血病的发展。然而，纵观AML发展的整个过程，我们却观察到Ezh2的不同阶段特异性和完全相反的功能。
小鼠模型试验发现，在疾病的早期和晚期，这种蛋白调节的基因组合几乎完全不同。在急性髓细胞白血病的初期，EZH2的丢失会导致细胞增加一种叫做Plag1的转录因子的产生，从而加速白血病的发展。但在急性髓细胞白血病晚期抑制EZH2对Plag1水平却并没有影响。
一旦AML在小鼠体内完全发育和建立，删除EZH2基因或通过药物抑制EZH2蛋白，都无法要换延缓的进展。
如此看来，EZH2的功能似乎取决于疾病的阶段，EZH2在急性髓细胞白血病的诱导中起抑癌作用，并且在已建立的急性髓细胞白血病中作为疾病的促进因子发挥作用。该文章的通讯作者表示，这是第一次描述表观遗传调节剂同时具有抑癌和促癌作用，且在同一癌症的不同阶段发挥功能。不仅如此，体外实验表明，抑制EZH2还能阻止从患者体内分离出来的急性髓细胞的生长。
总之，EZH2作为一种治疗靶点，有望治疗几种不同亚型的急性髓系白血病。急性髓系白血病患者预后极差。该项研究为我们阐明急性髓系白血病引起的髓外浸润的生物机制提供了新思路。对表观遗传领域的研究，将是探索血液肿瘤治疗新方法的下一个前沿领域。
原始出处：
Faisal Basheer, George Giotopoulos, Eshwar Meduri, et.al. Contrasting requirements during disease evolution identify EZH2 as a therapeutic target in AML. JEM March 19 2019
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