STTT：四川大学罗婷/敬静发现HER2阳性乳腺癌的潜在治疗新策略

人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性乳腺癌(BC)一直是最具挑战性的BC亚型，占BC的20%，与预后不良明显相关。尽管新的HER2抑制剂吡咯替尼已显著改善预后，但由于其获得性耐药，单药吡咯替尼的疗效仍在很大程度上受到限制。

2023年12月18日，四川大学罗婷及敬静共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“pyrotinib and chrysin synergistically potentiate autophagy in HER2-positive breast cancer”的研究论文，该研究报道了一种新的吡罗替尼与白杨素（chrysin）的联合用药，并探讨了其在HER2阳性BC中的抗肿瘤疗效及其潜在机制。该研究发现，在异种移植小鼠模型中，吡咯替尼和白杨素联合使用可产生更强的协同效应，诱导更明显的细胞周期阻滞，抑制BT-474和SK-BR-3 BC细胞的增殖，并抑制体内肿瘤生长。这可能归因于内质网应激诱导的自噬增强。

吡罗替尼和白杨素联合治疗通过上调锌指和BTB/POZ结构域家族蛋白16 (ZBTB16)在BC肿瘤发生过程中诱导泛素化和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)降解。在机制上，作者发现miR-16-5p是ZBTB16的潜在上游调节因子，并且它与ZBTB16呈显著的负相关。通过恢复ZBTB16抑制miR-16-5p过表达显著增强了吡罗替尼与白杨素对HER2阳性BC的整体抗肿瘤效果。总之，这些发现表明，吡罗替尼与白杨素联合治疗通过未识别的miR-16-5p/ZBTB16/ G6PD轴增强HER2阳性BC的自噬。

乳腺癌是威胁全世界妇女健康的最普遍的恶性肿瘤之一。最近的资料显示，乳腺癌已成为20-50岁女性死亡的主要原因。HER2是表皮生长因子受体家族的一员，具有酪氨酸激酶活性，在乳腺癌中发生的HER2扩增被定义为HER2阳性乳腺癌虽然HER2阳性乳腺癌仅占所有乳腺癌病例的20%左右，但在临床实践中，它仍然是最难治性的乳腺癌亚型HER2阳性乳腺癌具有侵袭能力强、转移潜力大的特点，与患者预后差有关尽管针对HER2阳性乳腺癌已经开发了多种靶向药物，但抗HER2耐药性已成为HER2阳性乳腺癌患者治疗失败的主要原因。因此，迫切需要探索耐药机制，寻找新的靶向药物组合，作为协同增强抗肿瘤疗效的替代方案。

吡咯替尼是经国家药品监督管理局批准的口服不可逆双ErbB酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，由恒瑞医药研发，用于治疗HER2过动型乳腺癌。目前，吡咯替尼已被证明在包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌在内的实体肿瘤中具有临床疗效。许多临床前和临床研究已经证明了吡咯替尼在治疗HER2阳性癌症中的效用。一项II期随机试验报道，与拉帕替尼加卡培他滨相比，吡罗替尼加卡培他滨治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的客观缓解率和生存结果明显更好。与此相一致的是，基于三个临床试验的个体患者水平数据分析显示，吡咯替尼+卡培他滨联合治疗可以显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的客观缓解率和无进展生存期。然而，吡罗替尼单药治疗的临床疗效因其耐药而受到一定限制，预计未来治疗HER2阳性乳腺癌的趋势将吡罗替尼与另一种强效抗肿瘤药物是联合用药。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

白杨素，又称5,7 -二羟基黄酮，是一种从大戟科植物大羚羊中提取的类黄酮，在蜂胶中的含量相对较高。它具有广泛的药理和生理活性，如抗氧化、抗肿瘤、降高血压、抗糖尿病、抗菌、抗过敏等。由于其广泛的分布和相对较低的毒性，白杨素已被认为是一种很有前途的治疗多种疾病的药物。最近，一系列研究表明，白杨素在白血病、宫颈癌、食管癌、前列腺癌、甲状腺癌和乳腺癌等多种癌症中具有抗增殖和促凋亡活性，显示出其作为抗肿瘤药物的巨大潜力。重要的是，之前的研究已经揭示了它在肝细胞癌中的作用，通过调节内质网(ER)应激，从而影响肿瘤的进展从治疗的角度来看，令人惊讶的是，最近的大多数研究都没有注意到白杨素对HER2阳性乳腺癌的巨大价值。此外，到目前为止还没有关于吡咯替尼联合白杨素治疗HER2阳性乳腺癌的疗效的数据。因此，研究人员推测吡咯替尼联合白杨素对HER2阳性乳腺癌具有较强的协同抗肿瘤作用。

该研究检测了吡咯替尼联合白杨素作为一种新的治疗方案的抗癌效果，并探讨了治疗HER2阳性乳腺癌的潜在分子机制。结果表明，吡咯替尼联合白杨素治疗通过增强自噬来协同抑制HER2阳性乳腺癌细胞在体外和体内的存活和增殖，其作用是通过miR-16-5p/ZBTB16/G6PD轴实现的。总之，这项工作为开发针对HER2阳性乳腺癌的有效联合治疗提供了新的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01689-w